SOX 方案聯合特瑞普利單抗治療中晚期混合型肝細胞膽管細胞癌1例

何亞琳 楊嘉欣 程志強

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科，北京 100029

混合型肝細胞膽管細胞癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）屬于原發性肝癌最少見的一種類型[1]，除侵襲性外，臨床癥狀不典型和病理異質性導致其與肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）或肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）相比存活率更低。對于不可切除或復發的患者，由于腫瘤細胞的雙重性，治療具有挑戰性[2-3]?；熂懊庖咧委熆晒﹨⒖?，但相關報道較少[4]。本研究報道1例在中日友好醫院（以下簡稱“我院”）經SOX 方案聯合程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制劑治療后，最終達到病理學完全緩解的ⅢB 期cHCC-CCA 患者的診治過程，以提高cHCC-CCA 的診療水平。

1 病例資料

患者，男，43 歲，身高168 cm，體重57 kg，既往膽囊結石病史。主因“間斷右上腹疼痛3 年，加重半年”2019 年2 月9 日就診于我院普外科，腹部超聲示：肝右葉膽囊旁見3.8 cm×3.0 cm 的低回聲，形態不規則，門靜脈內充滿低回聲，肝門部見3.5 cm×3.2 cm 的低回聲；膽囊內見4.4 cm×3.1 cm 的低回聲，內見血流信號，考慮肝實性占位，膽囊實性占位；肝門部淋巴結腫大；門靜脈瘤栓。腹部增強CT 示：膽囊周圍軟組織腫塊影，肝門區多發腫大淋巴結，肝十二指腸韌帶淋巴結轉移，腹膜后稍大淋巴結，轉移不除外。腹部MRI示：膽囊周圍異常信號，肝門區及腹膜后見腫大淋巴結。PET-CT 示：膽囊窩內膽囊壁局部呈腫塊樣增厚與肝實質分界不清，葡萄糖代謝異常升高，腹主動脈前方及肝門區多發腫大淋巴結呈高葡萄糖代謝，考慮惡性腫瘤。為明確診斷2019 年2 月11 日選取肝右葉實性占位為靶區行穿刺活檢，病理回報示：（肝）低分化癌，免疫組化：CK7（+），GS（+），Ki67（熱點區70%），GPC-3（-），CK20（灶性+），CK8/18（+），CEA（+），Hepatocyte（+），AFP（-），CK19（+），CD34（血管+）（病理形態見圖1）。結合組織學特征及免疫組化，經我院及北京協和醫院病理科會診，認為符合肝細胞癌伴膽管分化（圖1A），提示同時具有肝細胞癌特征和膽管細胞癌特征（圖1B～E）。診斷：低分化混合型肝細胞膽管細胞癌，cT2N1M0ⅢB 期。經多學科會診討論認為肝部病灶大，侵犯淋巴結多，且肝門區周圍淋巴結血供豐富，無法根治性切除，建議轉至內科行新輔助化療以減瘤降期。

圖1 肝右葉穿刺病理及免疫組化

2019 年2 月23 日開始在中西醫結合腫瘤內科行全身化療，綜合考慮患者的耐受性和腫瘤病理特點，制訂SOX 方案化療（奧沙利鉑200 mg，靜脈點滴，d1+替吉奧60 mg，口服，2 次/d，d1～d14，21 d 為1 個周期），期間檢測PD-1、細胞程序性死亡-配體1（programmed cell death-Ligand 1，PD-L1）表達為陰性，腫瘤突變負荷10 mut/Mb，錯配修復基因正常，微衛星穩定；第2 周期化療時加用PD-1 抑制劑（特瑞普利單抗240 mg，靜脈點滴，d1）聯合治療，7 個周期后復查影像學檢查示膽囊周圍軟組織腫塊影基本退縮，治療有效。第8 次輸注奧沙利鉑過程中出現雙上肢、頸部及前胸部大片紅疹，伴瘙癢、面部潮紅，考慮奧沙利鉑過敏反應，后續維持治療改為單藥替吉奧聯合特瑞普利單抗治療8 個周期，過程中患者耐受良好，未出現免疫相關不良反應，復查PET-CT 示：膽囊體積縮小，膽囊窩放射性濃聚灶消失，肝門區多發放射性濃聚淋巴結消失，考慮達到影像學完全緩解。2020 年1 月6 日之后因新型冠狀病毒疫情原因治療中斷，未再行任何抗腫瘤治療。2020 年9 月3 日復查示膽囊壁強化，其余病情穩定（影像學變化見圖2～3）。為避免膽囊結石長期慢性炎癥刺激對病情的影響，降低復發風險，于9 月15 日行膽囊及部分肝切除術，術后病理：（膽囊及部分肝）膽囊慢性炎，膽囊結石，黏膜面大部退變壞死，局灶殘留黏膜上皮中度非典型增生，膽囊底部局部出血，膽囊床面附著小塊肝組織，“肝殘端”及“膽總管斷端”未見癌；淋巴結未見轉移癌（第8 組淋巴結0/2，第12A 組淋巴結0/1，第12P 組淋巴結0/1），肝十二指腸韌帶淋巴結病理檢查結果示：脂肪纖維結締組織，未見淋巴結，未見癌。免疫組化結果：（15 號片膽囊）CK（AE1/AE3）（+），CK7（+），CEA（部分+），Ki67（MIB-1）（5%+），P53（-）。（18 號片膽囊）CK（AE1/AE3）（+），CK7（+），CEA（部分+），Ki67（MIB-1）（10%+），P53（-）。術后恢復良好，隨訪至今病情穩定。

圖2 患者治療前后腹部增強CT 影像比較

2 討論

圖3 患者基線治療前和治療8.5 個月后PET-CT

原發性肝癌組織學分型包括HCC、ICC 和cHCCCCA，其中cHCC-CCA 僅占2%[5]，發病率為0.4%～14.2%[6]。近年來，cHCC-CCA 的發生率及死亡率持續增長，但總體研究進展較為緩慢[7]。臨床上cHCC-CCA既可表現出類似HCC 門靜脈瘤栓發生率高的特點，也具有類似ICC 血供差、易淋巴結轉移的特點[8]。確診必須建立在HCC 和ICC 病理學分化證據之上，常以兩個單克隆起源的肝細胞與膽管細胞分化在同一腫瘤細胞中密切融合為特征[9]。常用的免疫組化標志物包括膽管源性標志物CK7、CK19 和肝源性標志物CK8/18、Hepatocyte、GPC-3、AFP 等。缺乏系統性治療方法且整體預后差是cHCC-CCA 的顯著特點，首選手術切除，但平均復發時間約為5.4 個月，5 年生存率僅為23%～32%[10]；其他局部治療方式包括經導管動脈栓塞化療、肝動脈灌注化療和消融治療等[11]，總生存期仍不超過16 個月[12]；對于不能切除的cHCC-CCA患者，全身治療的證據依賴于病例報告和小型回顧性研究，大多根據HCC 或ICC 的指南進行，如吉西他濱、鉑類、5-氟尿嘧啶等[13-14]。免疫檢查點抑制劑為cHCC-CCA 提供了更多的選擇，CheckMate 040 研究[15]是PD-1 抑制劑治療肝癌的里程碑，但聯合化療治療cHCC-CCA 大多見于小樣本的病例報告，如帕博麗珠單抗三線治療1例cHCC-CCA 術后肺轉移患者達到影像學完全緩解[16]。特瑞普利單抗作為國內自主研發的創新藥，已有研究表明對多種惡性腫瘤療效顯著且安全性可控[17-20]，但針對原發性肝癌仍在進行Ⅱ期多中心臨床試驗。

本例患者按肝穿病理和免疫組化特點診斷為低分化cHCC-CCA，按AJCC 第8 版TNM 分期標準[21]為cT2N1M0ⅢB 期，病期偏晚，提示預后不良。研究顯示[22]。SOX 方案在晚期HCC 中的療效與指南推薦的FOLFOX 方案相當，但SOX 方案顯示出更好的安全性，且住院日短，綜合以上因素為該患者制訂了SOX 方案化療?；熕幬锟杉せ蠲庖咴约毎乃劳?，改變腫瘤微環境，新抗原的產生可以激活腫瘤免疫，促進細胞毒性療法與免疫檢查點抑制劑的協調作用[23]。此外細胞毒性治療可以刺激T 細胞免疫反應，從而增強治療效果[24]，故該患者從第二周期化療開始聯合使用特瑞普利單抗。

免疫檢查點抑制劑療效的預測標志物是臨床研究的重點，常用的有PD-L1、腫瘤突變負荷、微衛星狀態等，但不同標志物對肝癌的預后價值仍有待評估[25]。CheckMate 040、KEYNOTE-224等研究[15,26]入組原發性肝癌患者時也并未強調PD-L1 表達情況。本例患者在使用PD-1 抑制劑前相關檢測呈陰性，并不屬于傳統意義上的獲益人群，但最終病灶由原先的不可切除變為可切除，術后病理證實達到完全緩解，療效顯著，且治療過程中患者未出現間質性肺炎、甲狀腺功能異常等免疫相關不良反應。因此，不同藥物的相關免疫預測因子或有不同，臨床上檢測結果陰性暫不能影響醫生推薦使用免疫檢查點抑制劑的決策，多項結果的綜合評價可能更有助于指導臨床應用。