T細胞性淋巴母細胞淋巴瘤預后分析

倪麗紅 何芳 何瑋 胡慧仙

T細胞性淋巴母細胞淋巴瘤（T-cell lymphoblastic lymphoma，T-LBL）是起源于不成熟前體T淋巴細胞的高度侵襲性惡性腫瘤，好發于青少年和青壯年，該疾病發病率低，在非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma，NHL）中約占2%，但有著較高的復發率及病死率，臨床表現為受累范圍廣，進展兇險，且＞90%病例以巨大縱隔占位或胸腺腫物、骨髓受累為首發表現［1］。本文回顧性分析T-LBL發病率及臨床特點，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年1月至2019年6月本院20例T-LBL患者的臨床資料，其中男14例，女6例；中位發病年齡17歲。20例患者均行淋巴結、縱隔腫物、乳腺腫物、骨髓活檢等確診，所有患者手術或活組織穿刺標本均經病理形態學檢查和免疫組織化學檢測。病理標本均經＞2名病理醫師診斷，并經過病理復核或外院病理專家會診。

1.2 治療方法 診斷T-LBL后，給予全身靜脈化療，獲得緩解并完成2～3次鞏固化療，其中10例患者接受造血干細胞移植，2例選擇自體造血干細胞移植，8例選擇異基因造血干細胞移植。同時，對于化療后殘存的局部包塊，可接受放射療法。中樞神經系統受累者按照中樞淋巴瘤進行規范鞘內化療。

1.3 療效評價 所有患者均接受CT、MRI或PET-CT檢查用于治療效果評估。流式細胞術是為骨髓受累患者進行，中樞淋巴瘤患者進行腦脊液常規、生化、流式綜合評估療效。采用2014年Lugano標準對淋巴瘤進行療效評價，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩定（SD），復發或進展疾病（PD）［2-4］?？傮w生存期（OS）定義為從確診日至由于任何原因導致死亡或最后一次隨訪日。無進展生存期（PFS）定義為從確診日至觀察到疾病進展或者發生因任何原因死亡。

1.4 隨訪 采用查閱病歷、住院或電話聯系的方式對患者進行隨訪。隨訪時間截至2019年10月。中位隨訪時間17個月。對治療期間患者評估通過每次化療周期結束后進行系統檢查。結束治療的患者前2年回院重新評估1次/3個月，從第3年開始1次/6個月，第5年開始1次/年。檢查項目：包括血細胞計數、血液生化檢測（包括血清LDH水平）、免疫球蛋白系列、骨髓檢查，全身CT掃描或PET-CT檢查等。期間有任何與原發病相關的臨床表現，隨時回院復診。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，用t檢驗，計數資料以%表示，采用χ2檢驗。通過Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，生存分析的比較采用Log-Rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況及臨床表現 20例患者中，以全身多處淋巴結腫大為首發表現有12例，且全部就診于血液科。另外8例患者首診科室不一，其中2例表現為心包積液、多漿膜腔積液在心內科就診，2例以乳腺占位、腋下淋巴結腫大首診于乳腺外科，2例分別表現為髖關節占位、骨痛就診于骨科，2例以縱隔占位分別就診于呼吸科、心胸外科。結外病變中以骨髓受累者居多，有14例，多漿膜腔積液4例，中樞神經系統淋巴瘤2例。臨床分期方面，所有患者均處于III～IV期，2例處于III期，而18例患者處于IV期。6例患者在初發時無骨髓浸潤表現，接受CHOP樣化療方案，另外14例患者在初發時骨髓有浸潤，接受以ALL樣化療方案，其中10例在疾病獲得完全緩解后接受造血干細胞移植術，包含2例自體造血干細胞移植，6例親緣半相合造血干細胞移植，2例非血緣造血干細胞移植。同時，4例患者在化療結束獲得部分緩解，并進行局灶放射治療，照射部位分別為：局部淋巴結、髖骨、脾臟，見表1。

表1 20例T-LBL患者基本臨床特點

2.2 療效及生存分析 8例患者獲得CR，2例獲得PR。其中，移植組獲得CR 6例，余4例中：親緣半相合造血干細胞移植后早期復發1例，再次誘導化療后并發感染性休克而死亡。另3例患者在獲得CR1后復發，轉變為急性淋巴細胞白血病，最終因高白細胞淤積癥、感染性休克、多器官功能衰竭死亡。中位隨訪17個月，總體患者中位PFS為20個月（95%CI 0～40.505），中位OS為21個月（95%CI 0～47.151）。見圖1、2。比較化療組和移植組生存情況，化療組中位PFS為11個月（95%CI 0～24.664），移植組中位PFS尚未達到（P=0.058）。兩組間2年預估OS分別為13.9 %VS.53.3%（P=0.022），見圖3、圖4。

圖1 所有患者PFS曲線

圖2 所有患者OS曲線

圖3 兩組間PFS生存比較

圖4 兩組間OS生存比較

2.3 影響T-LBL預后分析 單因素分析顯示，Ki-67、LDH水平、是否存在中樞神經系統受累以及是否接受干細胞移植對患者預后有明顯影響（P＜0.05），Ki-67≥50%、血清高LDH水平、CNS侵犯以及未接受干細胞移植的OS顯著下降（P＜0.05）。見表2。

表2 不同因素對預后影響的單因素分析

3 討論

T細胞性淋巴母細胞淋巴瘤是一種復發率高、預后差、病死率高的T淋巴細胞惡性腫瘤。

多見于兒童及青少年，以男性多發，臨床上常以縱隔腫物、中樞神經系統浸潤及骨髓受累等為首發表現。目前其病因及發病機制仍不完全明確，根據目前研究發現，各種理化、遺傳等因素導致DNA損傷而出現體細胞突變是T-LBL發病的重要因素及腫瘤細胞的特異性標記。有文獻報道，某些分子生物學改變（如NOTCH1、FBXW7、RAS、PTEN等）是T-LBL的獨立危險因素［5］。對于T-LBL相關的預后因素尚無明確共識，且仍缺乏標準治療方案。但隨著近年來各項研究的深入，對其治療選擇有較大的進展。

本組患者臨床特點，以男性多見，中青年患者為主，高Ki-67比值等，與THOMAS等報道的臨床特點相符合［6］。但縱隔包塊、骨髓受累、III/IV期患者的比例約為30%、70%、100%，有別于浙江大學附屬第一醫院報道的52.5%、50.8%、84.7%［7］，這可能與樣本量少，就診時間更晚，部分患者因其他癥狀首診于血液科以外的科室而導致延誤診等因素有關。目前臨床上對于T-LBL患者接受單純傳統化療或聯合移植，尚無統一定論。LEPRETRE等［5］對18～59歲初診的T-LBL患者使用兒童急性淋巴細胞白血病的化療方案，在治療過程中注重5藥聯合的誘導化療、鞏固化療、后續2年維持治療、以及中樞神經系統白血病預防及治療，3年EFS 63.3%，DFS 72.4%，OS 69.2%。表明在成人LBL的治療過程中使用強化的兒童急淋治療方案也是一種較好的選擇。HU等［7］報道，接受以Hyper CVAD化療方案為主的成人患者3年OS 17.5%，PFS 27.8%，而同期部分患者在Hyper CVAD化療獲得緩解后接受異基因造血干細胞移植，其3年OS和PFS均得到顯著改善，分別為72.8%和65.1%（P=0.007）。LIU等［8］報道的多中心研究發現序貫自體干細胞在改善T-LBL患者預后方面具有突出的療效，該研究納入181例初發成人T-LBL患者，89例接受單純化療，46例接受單次自體干細胞移植，46例接受序貫自體干細胞移植，中位隨訪37個月，三組3年OS分別為57.1%，58.3%，76.3%。3年PFS分別為45.1%，46.9%，73.5%。序貫移植組3年復發率顯著低于化療組和單次移植組，分別為26.5%，53.1%，54.8%。本組20例L-LBL患者中10例接受全身化療，10例在化療后銜接造血干細胞移植，最終8例達到CR，2例獲得PR，而其中移植組有6例獲得CR。且化療組和移植組2年預估OS分別為13.9%，53.3%，表明接受造血干細胞移植者總體生存率優于單純化療組?，F階段有較多新型藥物，如：NOTCH1抑制劑、抗CD30單克隆抗體［9］，雖取得一定臨床療效，但仍存在諸多問題及挑戰。

對于T-LBL預后的相關因素分析，目前尚無統一的評分標準。既往文獻報道T-LBL的不良預后因素有發病年齡＞30歲、高LDH水平、存在骨髓浸潤、早期合并中樞神經系統受累、胸膜受累所致胸腔積液、疾病分期為IV期、合并B癥狀、化療后未獲得治療反應等［10-11］。Ki-67核蛋白是反映腫瘤增殖活躍程度的標記物之一，而LDH水平與腫瘤負荷呈正相關，單因素分析顯示，Ki-67≥50%及高LDH水平會顯著降低T-LBL患者的總體生存，國內也有文獻支持高Ki-67指數，尤其是≥75%、高血清LDH水平與T-LBL的不良預后有關［7］。本資料中顯示，IPI評分、誘導化療方式及首發部位是否為結外病變等對患者的預后無明顯影響，這可能與病例數少、隨訪時間較短對研究結果產生一定的影響。然而，由于T-LBL發病率低，單中心研究存在一定的局限性，今后需要多中心、前瞻性研究來證明。

總之，造血干細胞移植作為T-LBL患者獲得緩解后的強化鞏固治療，在減少復發率和改善總體生存率方面具有突出作用。對于存在高危預后不良因素者，今后在治療過程中也應建議有移植適應證的患者盡早做好移植前準備。