新輔助化療結束至手術的時間對乳腺癌患者生存期的影響

陳黎黎 任霞

新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NAC）因其能降低腫瘤分期、增加不能手術患者的手術機會、提高保乳率等優勢在乳腺癌患者中得到廣泛應用［1］。既往研究中，NAC后至手術的時間（the time to surgery，TTS）對術后生存結局的影響尚無明確證據，針對這一問題的主要研究甚至顯示截然不同的結果。OMARINI等［2］認為TTS＞28 d會影響生存率，SULEMAN等［3］認為TTS＜8周不會影響生存率。盡管歐洲腫瘤內科學會（european society for medical oncology，ESMO）目前指南［4］建議，手術應在新NAC結束后的2～6周內開始，但該指南明確指出，該建議是基于低質量的詢證證據做出的。本文探討新輔助化療結束的TTS對乳腺癌患者術后生存時間的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月至2018年12月本院乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：①經組織學證實為原發性Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌；②術前接受NAC治療；③女性；④年齡≤75歲。排除標準：①病例資料不完整；②嚴重合并癥、既往有其他惡性腫瘤或乳腺癌病史、有遠處轉移或對側乳腺癌的患者。共納入患者422例。根據TTS分為三組：A組：TTS＜21 d，119例；B組：TTS 21～28 d，152例；C組：TTS＞28 d，151例。本項目經本院倫理委員會批準。

1.2 方法 收集患者的病史和治療方法。包括年齡、月經史、家族史、乳腺癌病理分期、組織學分級、腋窩累計情況、免疫組化檢查結果、NAC后臨床反應、化療方案、手術類型、術后輔助放化療等。從最初診斷至腫瘤復發或轉移的時間間隔為無病生存期。總生存期定義為原發性乳腺癌最初診斷至因任何原因死亡的時間間隔。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件。計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，等級資料采用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier法估計生存時間并制作生存曲線，組間生存率比較采用Log rank檢驗。將單因素分析中P＜0.05的因素納入Cox比例風險模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 422例患者中位年齡49歲，中位隨訪時間42個月，中位TTS為26 d。臨床和人口學特征見表1。

表1 三組患者一般特征比較［n（%）］

2.2 不同TTS組患者生存期分析 A組、B組和C組無病生存期中位數分別為：43個月、35.5個月和33個月。總生存期中位數分別為：46個月、41個月和39個月。三組患者3年總生存率分別為95.8%、96.7%和90.1%。三組間無病生存期和總生存期差異有統計學意義（P＜0.05）。A組與B組間無病生存期、總生存期差異無統計學意義（P＞0.05）。A組和C組無病生存期和總生存期 差異有統計學意義（P＜0.05），B組和C組無病生存期和總生存期差異也有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 無病生存期和總生存期的單因素和多因素分析 單因素分析顯示，病理緩解情況、N分期、輔助化療、TTS與無病生存期具有相關性；N分期、輔助化療、TTS與總生存期具有相關性。在調整上述混雜因素后，TTS＞28是無病生存期［HR 2.33，95%CI 1.44～3.77，P=0.001］和總生存期［HR 2.78，95%CI 1.01～7.68，P=0.038］的獨立影響因素。見表2。

表2 無病生存期和總生存期單因素和多因素分析

3 討論

本資料結果顯示，TTS＞28 d的總生存期和無病生存期與其他兩組比較，差異有統計學意義。多變量分析也表明TTS＞28 d是影響生存結局的獨立預后因素。這提示延長TTS對患者生存有不利影響，而TTS≤28 d可能會對患者產生較為有利的術后生存結局。

OMARINI等［2］研究419例乳腺癌患者，發現TTS是總生存和無病生存的獨立預后因素。作者認為最好在新輔助化療結束后的4周內進行手術。SANFORD等［5］對1011例乳腺癌患者進行隨訪，發現三組（TTS＜4周、4～6周和＞6周）患者的5年總生存時間雖然存在差異，但三組患者5年無復發生存和局部無復發生存期無差異。SULEMAN等［3］發現TTS對總生存期和無復發生存期無影響，但TTS＞8周時ER +/HER2 +患者的病理完全緩解率下降。盡管這些回顧性研究的結果具有啟發性，但仍存在爭議。需要大樣本、多中心臨床病例進行進一步分析。本資料結果顯示，TTS＞28 d是影響生存結局的獨立預后因素，與OMARINI等［2］結果相似。

在臨床實踐中，TTS延長是由多種因素決定的［6］。其中最常見的原因是短期化療副作用（主要是血液毒性）恢復所需的時間。患者病情和合并癥也可能增加TTS。TTS延長對術后生存時間的預后影響可以從NAC后身體-藥物-腫瘤之間的系統性相互作用來解釋。乳腺癌的生長遵循Gompertzian動力學模型：當癌細胞數量減少時，腫瘤的再生速度更快［7］。基于這一觀點，NAC后對化療不敏感的癌細胞可能處于低競爭生長優勢，推遲手術可能會給這一部分腫瘤的快速生長提供時間，進而影響術后生存結局［8］。通過抑制細胞分裂、蛋白質合成、RNA或DNA的產生，大多數抗腫瘤藥物在乳腺癌NAC中發揮其細胞毒性作用［9］。既往動物實驗顯示，使用細胞毒藥物后28 d，傷口愈合受到影響。化療后的免疫抑制是導致術后并發癥的已知因素。有研究報道乳腺癌NAC后TTS與術后并發癥的相關性發現，TTS延長的患者切口愈合不良、感染等并發癥的發生率有明顯增加趨勢［10］。從患者角度，不必要的手術延誤也可能增加其焦慮和心理疾病的發病率。患者可能認為這段時間是治療策略上的空白［11］。因此，建議考慮縮短TTS，以最大限度提高手術的療效。結合OMARINI等［2］和本資料結果，TTS≤28 d為進行手術較為理想的時間窗。