冷凍消融和射頻消融對術后心肌損傷和炎癥生物標志物影響的Meta分析

呂錚天 張露秋 戴小策 毛威 周鑫斌

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是世界范圍內成人最常見的持續性心律失常［1］。其有較高的發病率且與死亡率相關［2］。目前，成人心房顫動患病率估計在2%～4%，由于普通人群壽命的延長，以及可穿戴設備和輔助AF檢測設備的普及，預計確診患者數量將增加2～3倍。年齡增加是AF的一個重要危險因素，高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、慢性腎病和肥胖也會增加AF的風險。年齡調整后的AF發病率、流行率和終生風險在男性中顯著高于女性［3］。有研究報道心肌消融損傷程度與AF消融成功率相關［4］。C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和超敏C-反應蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）與術后炎癥反應相關，并與AF復發存在聯系［5］。但也有研究認為，術后生物標志物與AF復發無關［6］。本文比較射頻消融術（radiofrequency，RF）和冷凍消融術（cryoablation，CB）術后心肌損傷生物標志物、炎癥指標和復發情況。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索 Pubmed，Embase，Medline數據庫，搜索RF及CB相關文獻。檢索時間設置為建庫至2020年11月。檢索詞為：atrial fibrillation，radiofrequency，cryoablation。納入標準：①含有RF及CB的原始數據；②隨訪時間＞3個月；③文獻中含有感興趣的指標至少1個。排除標準：①每組患者少于10例；②文獻類型為會議摘要、綜述；③伴有嚴重并發癥，如心肌梗死、心功能≥3級。

1.2 文獻篩選及數據提取 根據非隨機干預研究的偏倚風險工具（risk of bias in non-randomized studies- of interventions，ROBINS-I）量表評估非隨機對照研究質量［7］偏倚風險評分0～4分為低到中偏倚風險，隨機對照研究則使用Cochrane偏倚風險評估工具［8］進行評估，對符合納入條件的研究由2位作者獨立完成資格評估及數據提取。分歧處通過討論解決。從每個納入的研究中提取以下信息：研究設計、每個研究組患者數量、年齡、性別、高血壓、糖尿病、體質量指數（body mass index，BMI）、隨訪時間、左心房直徑（left atrial diameter，LAD）、CRP、肌鈣蛋白I（troponin I，TnI）、肌鈣蛋白-T（troponin T，TnT）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、hs-CRP、復發情況及手術時間。

1.3 統計學方法 采用Stata 11.0進行分析。連續變量以加權均數差和95%置信區間（confidence interval，CI）表示，使用I2統計量評估異質性，異質性高的分析進行發表偏倚分析及敏感性分析。I2指數作為評估異質性的變異百分比，I2值分別為25%、50%和75%表示低、中、高異質性。I2＜50%采用固定效應模型，I2≥50%采用隨機效應模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究特征 通過數據庫檢索，共檢索到2,467篇文章，確定并刪除413篇重復文章。經過標題和摘要篩選后，保留44篇文章，經過全文篩選后，最終納入12篇文章。見表1。12項研究中，有4項為隨機對照研究［9-12］其余為非隨機對照研究［6，13-19］。共納入1,024例患者，其中CB組547例，RF組477例。4項研究未排除持續性房顫患者，共有79例持續性房顫患者。

表1 患者基線信息表

2.2 質量評估及發表偏倚 采用Cochrane偏倚風險工具及ROBINS-I量表對納入研究進行評價。在所有四項隨機對照試驗中，偏倚風險普遍較低［9-12］。一項研究存在不明確的分配隱藏風險，另一項研究存在不明確的其他偏倚風險。在8項非隨機對照研究中［6，13-19］有2項在ROBINS-I工具中存在中度偏倚風險。8項研究在混淆偏倚方面存在缺陷，1項在缺失數據方面存在缺陷，2項在結果測量方面存在缺陷，1項在報告結果的選擇方面存在缺陷。

2.3 Meta分析 7項研究［6，10，12，13-15，17］報道了2種消融術后患者的TnI水平（CB組325例，RF組212例），消融后血清TnI水平按時間分組的亞組分析中，TnI在兩個亞組分析中均差異無統計學意義（0～6 h，WMD=3.2，95%CI -0.87～7.87，P=0.123，I2=98.7%），（6～24 h，WMD=4.65，95%CI -0.67～9.98，P=0.087，I2=95.8%），整體TnI水平在冷凍消融后高于射頻消融后（WMD=4.81，95%CI（4.06，5.56），P＜0.001，I2=97.7%）（見圖1）。3項研究［14，16，18］（CB組126例，RF組84例），報道了兩組間術后TnT水平，結果差異無統計學意義（WMD=0.10，95%CI -0.55～0.76，P=0.759，I2=92.4%）（見圖2）。CB組的CK-MB水平高于RF組（WMD=30.67，95%CI 23.06～38.24，P＜0.001，I2=78.1%）（見圖3），有5項研究［6，14，15，17，18］（CB組234例，RF組176例）報道了CK-MB水平。有3項研究［10，12，19］（CB組211例，RF組202例）報道了術后CRP水平，結果差異無統計學意義（WMD=-2.76，95%CI -7.06～1.53，P=0.208，I2=80.1%）（見圖4）。另有3項研究［9，11，17］（CB組95例，RF組97例）報道了術后hs-CRP水平（見圖5）。7項研究（CB組248例，RF組227例）報道了AF復發的情況（見圖6）（RR=0.91，95%CI 0.61～1.36，P=0.616，I2=30.3%），10項研究（CB組469例，RF組227例）報道了兩種術式的手術時間（見圖7）（WMD=-10.6，95%CI -33.33，12.12，P=0.36，I2=54.6%）均差異無統計學意義。

圖1 術后TnI水平森林圖

圖 2 術后TnT水平森林圖

圖3 術后CK-MB水平森林圖

圖4 術后CRP水平森林圖

圖5 術后hs-CRP水平森林圖

圖6 術后復發森林圖

圖7 手術時間森林圖

2.4 敏感性分析 對I2＞50%的結果使用逐一剔除法進行敏感性分析，TnI的敏感性分析發現剔除GIANNOPOULOS等［10］的研究時所有亞組的結果均差異有統計學意義（P＜0.001）。因此TnI亞組分析比較尚不能得出確切的結論，但并不影響總體趨勢。CK-MB、TnT、CRP等其余指標進行敏感性分析后發現，雖異質性較高但剔除任意一項研究后P值呈同向改變，表明結論穩定，具有一定臨床意義。

2.5 發表偏倚評價 手術時間Meta分析納入的研究較多，且異質性較高（I2=54.6%），對其進行發表偏倚檢驗，結果差異無顯著性（EggerP=0.959，BeggP=1），不存在顯著的發表偏倚。

3 討論

本資料結果顯示，CB組心肌損傷更明顯，但兩種術式對CRP水平、hs-CRP水平、AF復發率和手術時間的影響差異無統計學意義。CB患者TnI和CK-MB均明顯高于RF組（P＜0.05），提示CB術對心肌損傷較重。造成這一結果的原因是由于兩種消融方法的不同，RF是基于射頻導管和三維電解剖標志系統，將電極導管經靜脈或動脈血管送入心腔特定部位，釋放射頻電流導致局部心內膜及心內膜下心肌凝固性壞死，達到阻斷快速心律失常異常傳導束和起源點的介入性技術；而冷凍消融則是用球囊一步釋放冷凍能量，凍結和壞死異常電生理組織和細胞，從而減除AF的發作。因此，冷凍消融會造成更大更深的損傷區域。既往研究也提示心肌損傷標志物可能與永久性壞死區域更好的形成有關［20］，因此本資料比較兩組AF的復發情況，但結果均為陰性。也有研究報道冷凍消融術后TnI水平升高是AF復發的獨立陰性預測因子［15］。作者作出假設，可能是因手術時間越長，造成心肌損傷越重，但分析結果顯示兩組手術時間差異無統計學意義。本資料納入的各項臨床研究間手術時間存在差異，可能是基于各臨床中心消融能力的差異。TnI和TnT在臨床實踐中均常用來判定心肌損傷，但在本資料中二者卻顯示出不同的趨勢。作者認為有以下原因：（1）TnT的特異性較TnI弱，有研究發現腎病患者TnT也有升高；（2）采用TnT的文獻數量較少，這可能導致發表偏倚和統計效能低。雖然兩組間CRP和hs-CRP水平差異無統計學意義，但這兩個指標在RF組中有高于CB組的趨勢。射頻消融產生的病變可能以中央凝固性壞死伴周圍炎癥浸潤和出血為特征。壞死組織周圍的炎癥反應可導致纖維化，進一步擴大心肌損傷病灶，加重組織損傷［21］。以往研究發現，CB與RF手術成功率相似，但具有更短的學習曲線，更短的術程和透視時間，其導致心臟穿孔、心包積液或心包填塞的可能性較小，但膈神經麻痹的風險較高。總之，兩種消融方法各有優缺點，但在心肌損傷方面，哪一種方式對心肌損害更大還存在爭議。