周小青教授治療不寐藥對及藥癥關系數據挖掘研究

劉繼平，李亞敏，廖 鑫，周小青，2，3*

(1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學 中醫診斷學湖南省重點實驗室， 湖南 長沙 410208；3.湖南中醫藥大學 數字協同創新中心，湖南 長沙 410208)

不寐，現代醫學稱之為失眠，是一種患者自覺對睡眠時間或睡眠質量不滿意，且影響白天工作與生活的感受[1]，其病因復雜多樣，包括年齡因素、環境因素、生理因素、心理因素、藥物因素、家族遺傳等，西醫多用苯二氮卓類藥物或非苯二氮卓類藥物來治療失眠，可能對患者存在潛在的藥物依賴傾向、松弛肌肉、抑制呼吸及損害認知等不良危害[2]。中醫治療失眠方法多樣，無論是常見的中藥內服，還是針灸、拔罐、刺絡放血等外治方法均具有不良反應小、療效顯著等優勢[3-4]。因此，中醫藥治療失眠廣受臨床醫生及患者青睞。中醫藥治療失眠的療效獲得多數學者的一致認可，但名老中醫治療該病的寶貴經驗尚缺乏系統歸納分析，影響了中醫藥對本病的應用。周小青教授從事中醫、中西醫結合教學、科研、臨床四十余年，在臨床中注重辨證論治，對常見病和疑難病均有特色的治療方法。本研究通過收集周小青教授治療失眠的臨床病案，運用Excel表格構建周小青教授治療失眠的數據庫并統計其處方用藥，運用IBM SPSS Statistics 26等軟件進行頻次分析，采用關聯規則等技術分析藥癥、藥對規律，充分挖掘周小青教授治療失眠的用藥情況，為今后臨床治療失眠提供思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源

選取2019年1月—2020年12月周小青教授在湖南中醫藥大學第一附屬醫院國醫堂門診治療失眠的中藥處方，經過篩選，共收錄具有確切療效的失眠醫案61篇。

1.2 診斷標準

參照中國中醫藥出版社“十三五”規劃教材《中醫內科學》[5]和不寐的診斷依據、證候分類、療效評定——中華中醫藥學會發布的《中醫內科常見病診療指南》[6]中不寐的診斷標準：①入睡困難或睡而易醒，醒后不能再睡，重則徹夜難眠，連續4周以上；②常伴有多夢、心煩、頭昏頭痛、心悸健忘、神疲乏力等癥狀；③無妨礙睡眠的其他器質性病變和誘因。

1.3 納入標準

符合上述中醫診斷標準且病例資料完整的患者。

1.4 排除標準

①由其他軀體疾病或睡眠外界條件引起的失眠；②妊娠期和哺乳期婦女。

1.5 數據規范化

中藥名稱統一參照《中華人民共和國藥典》[7]及《中藥學》[8]對中藥名稱和功效分類進行規范化處理，例如“夜交藤”統一為“首烏藤”，“蓮仁”規范為“蓮子”等；若炮制方式不同而作用相似的中藥，以原名稱進行記錄，如炮附子、制附片統一為附子。

2 結果

2.1 病例概況

共收錄符合標準的醫案61篇，收集61首處方，涉及中藥107味。其中，患者年齡最小22歲，最大81歲，40歲以上患者44例，占比72.1%；女性患者49例，占比80.3%。

2.2 用藥頻次

涉及中藥107種，頻次>10次的藥物共24味，其中，頻次位居前10的藥物分別為甘草、牡丹皮、生地黃、小薊、白術、合歡皮、柴胡、太子參、酸棗仁、首烏藤。見表1。

2.3 四氣五味及歸經頻次

經統計，在治療失眠的藥物中，藥性四氣主要以平性為主，其頻次為367次，占比50.3%(見圖1)。藥性五味多以甘味為主，其頻次為680次，占比42.5% (見圖2)。所用藥物歸經多歸于心、肝經為主，頻次分別為560次、447次，分別占比23.3%、18.6%(見圖3)。

2.4 藥物作用頻次

中藥作用分類中以養心安神、補氣藥多見，分別出現的頻次為169次、145次，占比分別為18.8%、16.1%。見圖4。

圖1 藥物四氣頻次

圖2 藥物五味頻次

圖3 藥物歸經頻次

圖4 藥物作用頻次

2.5 聚類分析

2.5.1 藥物聚類 對頻次分析中位于前15位的高頻藥物進行聚類(由于大部分病例中皆用甘草調和藥性，為使數據更加客觀，故聚類不納入甘草)，采用絕對值距離法，設置最長距離為距離類型，所得聚類見圖5，聚類分析結果見表2。

圖5 藥物聚類

表2 藥物聚類分析

2.5.2 癥狀聚類分析 對頻次分析中位于前15位的高頻癥狀進行聚類(因不寐、多夢為病案中的主訴，為使數據更加客觀，故聚類不納入不寐、多夢)，采用絕對值距離法，設置最長距離為距離類型，所得聚類見圖6，聚類分析結果見表3。

圖6 癥狀聚類

3 討論

當今，不寐的發病率日趨增高，與現代人的社會生活及情志密切相關[9]，《靈樞·邪客》云：“今厥氣客于五臟六腑，則衛氣獨衛其外，行于陽，不得入于陰。行于陽則陽氣盛，陽氣盛則陽蹺陷，不得入于陰，陰虛，故目不暝。”現代人大多心理壓力大，情志不遂而致肝氣郁滯，久郁化火，火擾心神，心陽亢盛，心陰不足可發不寐[10]。因飲食不節、思慮過度、脾虛不運、胃失和降，飲食不化致臥寐不安[11]，也有因病后體虛或先天陰血不足，心神失養致不寐[12]。本研究共收錄周小青教授門診處方61首，涉及中藥107味，藥物功效分類以養心安神、補氣、清熱涼血、補陰藥為多見，周教授以養心安神、疏肝理氣、清熱涼血為治法，審病求因，以平衡五臟之陰陽為本，使心神安為標，清熱而不傷陽，補氣而不傷陰，使陰平陽秘，神安居所。

表3 癥狀聚類分析

3.1 中藥頻次、性味、歸經分析

本研究用藥分析顯示，治療失眠中藥藥性以平為主，藥味以甘為主，研究顯示，平性藥的基本功能大約有12種，安神、清熱為其中之二[13]。失眠本為陽不入陰，營衛失和，臟腑失衡，藥性平微調陰陽，且甘平藥物藥性緩和，其含有的化學成分有鎮靜、緩急止痛、補益機體的作用。例如白術、太子參均性甘，太子參含有多糖、皂苷，能增強免疫力，可治療失眠之心脾氣血兩虛證；白術含有白術揮發油、白術多糖可增強細胞免疫功能，此外白術還有鎮靜的作用。綜合歸經統計發現，治療失眠的中藥主要歸經為心經、肝經，《醫燈續焰》云：“或心神不寧，寤而不寐”，《本草備藥》言：“肝虛則膽虛，肝不藏魂，故不寐”，故周小青教授常用牡丹皮清心涼血、生地黃以滋腎陰，瀉南補北，心靜則神安；柴胡疏肝氣，當歸滋補肝血，酸棗仁斂肝陰，助肝藏魂，神魂安則寐。

3.2 聚類分析

藥物聚類分析共得到6個聚類集，兼癥聚類分析也得到6個聚類集，結合相關分析發現，藥物聚類集與兼癥聚類集之間有顯著的關聯性(藥物集?癥狀集)：

C1?F4(茯苓、枳實?腹脹、納呆)。茯苓健脾祛濕，祛除病理產物；枳實破氣消積，消食導滯，可助茯苓祛濕化濁；《身經通考卷四》言：“膈脹食少加白術、枳實、茯苓”，《黃帝內經》載：“胃不和則臥不安”，周教授以枳實配伍茯苓治療因腹脹、納呆等胃氣不和所致不寐。

C2?F2(白術、太子參、柴胡、小薊?易疲勞、善太息)。太子參為清補之品，補氣而不助陽傷陰，且可助心行血，心血通暢則神明安，配以白術健脾益氣祛濕[14]，太子參助白術補益脾氣，運化痰濕，防痰濕化熱內擾心神，配伍小薊清血分熱，入心經而清心火，使心火從小便出[15]，稍伍以柴胡調達肝氣，疏散肝郁，一為防濕阻氣機，氣郁化火；二為肝郁伐脾，脾愈虛，痰濕愈盛，且現代藥理研究表明，柴胡有明顯的鎮靜、鎮痛作用。

C3?F1(酸棗仁、首烏藤、合歡皮、牡丹皮、蓮子?易驚醒、遇事易驚、氣短、倦怠)。周教授贊同《血證論》言：“肝藏魂，寤則魂游于目，寐則魂返于肝”，且神居于心，若心肝陰血虧虛，內生陽熱擾心，或者肝郁而化火，肝火擾心，則神魂不安于內，夜寐不安，故以酸棗仁酸以斂肝陰。研究表明，酸棗仁皂苷類成分對治療神經系統疾病及鎮靜安神效果顯著[16]。合歡皮理氣解郁而安心神，牡丹皮既清陰分之熱，又可活血通絡[17]。周教授認為，長期失眠，陰分之熱蒸迫津液，血液日益濃稠，最后發展為血瘀，故常用首烏藤補益陰血時，兼可配伍牡丹皮活血通絡；佐以蓮子交通心腎。陰分有熱，時時擾神，神不安于內，故表現為夜間易驚醒，白天易受驚嚇，精神不佳。

C4?F5(附子?手腳涼、畏寒)。附子上助心陽、中溫脾陽、下補腎陽，辛甘溫煦，益火消陰。中醫名家章次公認為，在應用安神、養陰、鎮靜等藥物治療失眠療效不佳時，適量加入溫陽藥，比如桂枝、制附子，常可奏效。《傷寒論》言：“少陰之為病，脈微細，但欲寐也。”心藏神，五行屬火，火衰則陽氣虛鼓動血行無力，“陽氣者精則養神”，少陰心腎陽虛則表現為欲睡不能睡，心虛神不充則精神萎靡不振。手腳涼、畏寒的患者血壓偏低(接近或稍低于臨界值)，周教授通過多年臨床經驗得出，這類患者使用附子等溫陽之品可極大改善其失眠、手足涼、白天精神差的癥狀。

C5?F3(生地黃、當歸?頭暈、面色少華、健忘、心悸)。生地黃甘寒入營血，可清血熱，又可養陰生津，周教授認為失眠多心火偏盛，故取其甘寒以滋腎陰上制心火。且心主血，血為其物質基礎，失眠之人多有心血暗耗，生地黃配伍當歸可滋陰補血活血。周教授認為對于頭暈、面色少華、健忘、心悸之血虛失眠，可重用當歸，伍以生地，防血虛生熱。

C6?F6(麥冬?口干)。麥冬味甘柔潤，性偏苦寒，擅于益胃生津清熱，又歸心經，養心陰，清心熱，稍有除煩安神之功[18]，對于不寐、心煩兼口干可重用麥冬生津清熱。

4 總結

周小青教授認為臨證治療時切不可拘泥書本，應靈活應對，隨癥而變。現代人生活壓力大，因情志因素引起的不寐屢見不鮮，尤其是在校學生、公職人員、更年期婦女，其證素中或多或少有氣郁的成分存在[19]，在給藥時應注意應用疏肝藥物，且失眠并非只涉心一臟，還與肝、脾胃等密切相關，治療上需統籌養心安神、健脾、疏肝，在此基礎上根據不同證型予以或清熱、或滋陰、或溫陽、或化痰、或活血等治法。此外，正常的生活作息對身心健康有著重要作用，早在2 000多年前的《黃帝內經》便提出：“法于陰陽，和于術數，食飲有節，起居有常，不妄作勞”，疾病的產生常與不規律的作息密切相關，千里冰封，非一日之寒，疾病及體質的形成與人長期的飲食起居習慣密切相關。周小青教授十分注重飲食起居對疾病的輔助治療作用，在辨證施治的同時注重患者的體質調節[20]，患者“手腳涼、畏寒”多為陽虛體質患者，故處方予以附子，對于此類患者，周教授常予以食療方附子燉公雞以改善其陽虛體質，根據患者體質開具不同的食療方[21]，囑患者將其作為食譜長期食用，緩緩圖之，以期扭轉患者體質偏頗，對于祛除疾病及養生保健裨益甚大。

綜上，通過收集2019年1月-2020年12月周小青教授在湖南中醫藥大學第一附屬醫院國醫堂門診治療失眠的中藥處方，對其進行數據挖掘及數據分析，為臨床遣藥組方及新藥研發提供了一定參考。但本研究未對失眠具體用藥劑量及舌脈象進行統計分析，也未與臨床辨證用藥結合分析，本研究仍有不完善之處，后續還需深入研究，以期為失眠的辨證論治提供新思路、新方法。