丹黃明目湯聯合雷珠單抗治療糖尿病視網膜病變黃斑水腫臨床觀察

胡 齊，劉志敏，蒲玟伶，陳向東*

(1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院 眼科， 湖南 長沙 410007；3.中醫藥防治眼耳鼻喉疾病湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410208)

糖尿病(Diatebic mellitus，DM)目前已成為全球排名前三的高致殘、高致死率內分泌性疾病之一[1]。糖尿病病人中最普遍的微血管并發癥為糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy，DR)。其中，糖尿病視網膜病變黃斑水腫(Diabetic macular edema，DME)已成為了主要影響患者視力的因素之一[2]。糖尿病視網膜病變黃斑水腫的發生與血管通透性增加而造成細胞外液的積聚及滲漏有關，這對患者的視力會產生極大影響[3]。當前，臨床上公認的治療黃斑水腫的有效方法是抗血管內皮生長因子藥物的使用[4]，但其藥效較為短暫，需反復多次進行注射，而且頻繁的玻璃體內注射會引起視網膜脫離、葡萄膜炎、頑固性眼壓高等局部并發癥[5]。因此尋找一種簡單有效、副作用小、經濟低廉的治療方法成為了如今眼科的研究重點。中醫藥在臨床治療糖尿病視網膜病變黃斑水腫中獨具優勢。本研究通過對丹黃明目湯聯合雷珠單抗治療DME與單用雷珠單抗治療DME的療效差別進行比對分析，并討論其作用機制，以期能夠為中醫藥治療DME提供新的治療思路。

1 研究對象與方法

1.1 一般資料

病例來源及分組：選取2020年4月-2021年6月湖南中醫藥大學第一附屬醫院眼科門診診斷為糖尿病視網膜病變黃斑水腫的患者，且中醫辨證為陰虛內熱、脈絡瘀阻證。共納入患者39例(70只眼)，采用隨機數字法分為對照組和治療組。對照組20例(35只眼)，其中男性10例(17只眼)，女性10例(18只眼)，年齡43～71(58.32±8.63)歲，病程(8.57±2.01)年。治療組19例(35只眼)，其中男性9名(15只眼)，女性10名(20只眼)，年齡41～74(59.45±8.01)歲，病程(9.63±1.99)年。兩組患者年齡、性別、病程、治療前中醫證候積分、治療前視力評分、治療前CMT等差異無統計學意義(P>0.05)，兩組數據具備可比性，見表1、表2。

表1 兩組患者性別、年齡、病程比較

表2 兩組患者治療前中醫證候積分、視力評分、CMT比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[6]對于DM的診斷標準；符合《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年)》[7]對DME的診斷標準。

1.2.2 中醫證候診斷標準[8]陰虛內熱、脈絡瘀阻證：①主癥：視物昏朦(眼局部)，目睛干澀，眼底可見視網膜滲出、出血、黃斑水腫、微血管瘤；自汗或盜汗，腰膝酸軟，五心煩熱，顴紅。②次癥：口渴欲飲，溺赤便秘，健忘、失眠；舌暗紅，苔薄少且夾有瘀斑，脈細澀。符合其中3項主癥或者符合2項主癥及1次癥即可診斷。

1.3 納入標準

①符合中西醫診斷的患者；②年齡40～80歲；③知情同意且自愿加入本課題實驗；④一般情況良好，能夠耐受整個治療過程。

1.4 排除標準

①身體情況差，有嚴重疾病的患者；②入組前1周內有過相關治療的患者；③有其他眼底疾病影響本課題觀察的患者；④哺乳期婦女及孕婦。

1.5 剔除、脫落標準

①不能規律服藥，定期檢查的患者；②對實驗藥物過敏的患者；③治療期間有過其他相關治療的患者；④治療期間血糖出現巨大波動或連續三次以上血糖異常的患者。⑤治療期間發生類似玻璃體積血等影響黃斑中心凹厚度測量相關疾病。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 入組前進行糖尿病宣教，之后分別在每個月的第一天進行一次雷珠單抗玻璃體腔注射，每次0.05 mL，期間配合規律口服降糖藥或者胰島素控制血糖3個月。(雷珠單抗注射液，規格：10 mg/·mL-1，每瓶0.2 mL，瑞士Novartis PharmaSchweiz AG公司生產)

1.6.2 治療組 在對照組的基礎上加用丹黃明目湯。方藥組成：丹參、牡丹皮、黃連、生地黃、白茅根、麥冬、茯苓、車前子。中藥湯劑均由湖南中醫藥大學第一附屬醫院藥劑科提供，每日口服1劑，分兩次早晚分服，連續服用3月。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]中的相關評分細則評分，計分的項目包括視物昏朦、自汗或盜汗、腰膝酸軟、五心煩熱、目珠干澀、失眠、健忘、溺赤便秘、口渴欲飲、舌暗紅苔少夾有瘀斑、脈細澀等方面，按照嚴重程度分為正常、輕度、中度、重度4種，分別計0、2、4、6分，全部項目總計66分。

1.7.2 視力評分 采用國際標準對數視力表分別檢測兩組患者治療前后視力值。用最小分辨角對數表達(LogMAR)視力表記錄患者的視力值。

1.7.3 黃斑中心凹厚度(CMT) 黃斑中心凹厚度則采用OCT(德國海德堡，Spectralis OCT)記錄兩組患者治療前后的數值。

1.7.4 總體治療有效率和復發率 臨床療效：顯效：黃斑區滲漏、水腫等癥狀吸收或基本吸收；有效：黃斑區滲漏、水腫等癥狀有明顯減少；無效：黃斑區病變無明顯改善。總體有效率=(顯效眼數+有效眼數)/總眼數×100%[10]；復發：統計患者在治療結束后2個月黃斑中心凹厚度及視力情況。若出現黃斑中心凹厚度顯著大于治療前，視力水平與治療前相比明顯下降，或出現玻璃體積血、眼底出血等情況，則視為復發。復發率=復發眼數/總眼數×100%。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

兩組患者治療3個月后，中醫證候積分均有不同程度的降低(P<0.05)。同時，治療后兩組患者中醫證候積分也存在差異(P<0.05)，治療組中醫證候積分改善明顯優于對照組，具體見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 分)

2.2 兩組患者治療前后視力評分比較

兩組患者經過治療后，視力評分均得到不同程度改善(P<0.05)。同時，兩組患者治療后視力評分也存在一定差異(P<0.05)，治療組視力評分改善優于對照組，具體見表4。

表4 兩組患者治療前后視力評分比較 分)

2.3 兩組患者CMT治療前后比較

兩組患者經過治療后，CMT數值均得到明顯改善(P<0.05)。同時，兩組患者治療后CMT數值存在明顯差異(P<0.05)，治療組CMT改善明顯優于對照組，具體見表5。

表5 兩組患者治療前后CMT比較

2.4 兩組患者總體治療有效率比較

兩組患者總體治療有效率，對照組為77.14%，治療組為91.43%，P<0.05，差異具有統計學意義，表明治療組總體治療有效率高于對照組。具體見表6。

表6 兩組患者總體治療有效率比較 (n)

2.5 兩組復發率比較

通過對兩組患者治療后2個月的隨訪，發現對照組在治療后1個月時，復發眼數為5只，2個月后復發眼數為16只，2個月后復發率為45.71%。治療組在治療1個月后，復發眼數為2只，2個月后復發眼數為7只，2個月后復發率為20.00%。由此可見，治療組治療后復發率明顯低于對照組，具體見表7。

表7 兩組患者復發率比較 (n)

2.6 兩組治療前后OCT圖像比較

通過圖1、圖2，對照組和治療組均能明顯改善黃斑水腫，但從第四個月OCT結果看，對照組在停藥1個月后，黃斑中心凹厚度較前增加，黃斑水腫加重，治療組患者黃斑部形態基本恢復正常，未見明顯黃斑水腫。

2.7 用藥安全性分析

兩組患者除對照組出現1例不良反應(輕微腹瀉后自行緩解)，余均未見明顯不適，這表明丹黃明目湯安全性良好。

3 討論

DME對于中心視力有較大的影響，可以在DM各期中出現，是導致視力喪失最主要的原因之一[11]，這也對患者的生活產生巨大影響。DME病因及發病機制錯綜復雜[12]，血-視網膜屏障破壞是其中最重要的一環[13]，而血管內皮生長因子大量釋放又對屏障破壞發揮了關鍵作用[14]。因此，抗血管內皮生長因子相關藥品應運而生，雷珠單抗就是其中之一。作為臨床上常用的治療藥，療效十分確切[15]。不過雷珠單抗的藥效時間較短暫，需反復多次注射，頻繁的玻璃體內注射會引起頑固性高眼壓、視網膜脫離、葡萄膜炎等局部并發癥，也可能發生由于全身吸收引起的不良反應，而且尚有許多無效病例[16]。所以，亟待尋找副作用小、簡單有效、經濟低廉的治療方式。而如今中醫藥的大力發展，中藥不同劑型的出現，大大方便了患者的服用。所以價格低廉、效果明確、長期服用副作用小等優勢使中醫藥逐漸映入眼簾。

糖尿病視網膜病變在中醫眼科學中屬于“消渴內障”范疇。在《證治要訣》中云：“三消久之……陰虛則虛火上炎，灼傷血絡，血溢脈外，離經之血則為瘀；或氣虛無力推動血液運行，日久血瘀脈中；或陰虛血滯，均可導致瘀血。”DME病機大多虛實夾雜，以陰虛為本，血瘀為標。陰血虧虛，脈道不充，眼底脈絡缺乏濡養，加之陰虛不能治陽，虛火內生，脈絡受損，血不行經而成瘀，瘀阻脈外，氣血津液運轉不暢，進一步加重DME發生。此機理類似于西醫眼底視網膜缺血缺氧機制，眼底缺血缺氧刺激產生大量炎性因子入血，促進血管擴張，破環視網膜內外的屏障，最終致使DME形成。

本次實驗運用丹黃明目湯是基于消渴內障以陰虛為本、血瘀為標的病因病機和消渴病三消辨證理論所成，前期通過大量實驗證實此方治療DME有良好的療效。聶輔嬌等[17]發現丹黃明目湯能下調血管內皮生長因子的表達，從而能改善視網膜血管的通透性。丹黃明目湯中生地、麥冬共為君藥，滋陰清熱以治本。生地性味甘、苦、寒，甘寒養陰，苦寒泄熱，生地入腎經而滋陰降火，養陰精而泄伏熱，清下消之虛熱。方中麥冬性味屬甘，微苦，微寒，入肺胃兩經，滋養肺胃之陰，清泄肺胃之熱，從而起到治上消、中消之功。方中丹皮性味苦、辛、微寒，辛行苦泄，有活血化瘀之功，苦寒入血分，善清實熱，有清熱涼血止血之功。方中丹參苦、微寒，能破宿血、補新血，涼血消癰，活血化瘀。丹皮和丹參為臣藥，二者共用清血中瘀滯，散血中虛熱。茯苓健脾行水，車前子利尿滲濕明目，二者合用利水以消腫。糖尿病視網膜病變常伴有眼底出血，白茅根能涼血止血，清熱利尿，佐以苦寒之黃連，清上消、中消之肺胃熱。丹黃明目湯針對DME病因病機標本兼治，諸藥合用共奏養陰清熱、活血利水之功。

本研究發現單獨運用雷珠單抗和聯合丹黃明目湯治療均能減輕糖尿病視網膜病變黃斑水腫程度。但從長遠來看，丹黃明目湯聯合雷珠單抗在改善患者視力、CMT、中醫證候積分等方面優于單純使用雷珠單抗治療，而且丹黃明目湯聯合雷珠單抗復發率較低，安全性良好，從患者經濟情況及預后療效考慮，丹黃明目湯聯合雷珠單抗值得臨床推廣應用。