基于數據挖掘技術探究癌癥食欲不振-惡病質綜合征的遣方用藥規律

丁 琦，劉 華，孫銅林

(1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007)

癌癥食欲不振-惡病質綜合征(Cancer anorexia and cachexia syndrome，CACS)[1]是常見于晚期惡性腫瘤患者的一組復雜的臨床綜合征，因食欲不振和惡病質常緊密聯系并同時出現，故由此統稱。其基本特征是消瘦、食欲不振、乏力、全身臟器不同程度損害、體內代謝紊亂等。CACS患者體質虛弱，免疫功能低下，生活質量不佳，同時對很多抗腫瘤治療都無法耐受，進而導致臟器功能全面衰竭，成為患者死亡的直接原因，致死率高達80%[2]，其發病機理復雜，目前缺乏標準且有效的治療方法[3]，西醫主要以營養支持治療及藥物干預為主，但療效并不確切。中醫將本病歸于虛勞范疇，在改善患者臨床癥狀、增強免疫力、提高生活質量、延長生存期等方面有著突出的優勢。本文從現代文獻入手，參考各醫家治療本病的中藥處方，借助中醫傳承輔助平臺系統分析組方用藥規律，為現階段治療本病提供借鑒參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選

處方來源于中國期刊全文數據庫(CNKI)，進入CNKI檢索頁面，選擇點擊“高級檢索”；檢索式：(關鍵詞：癌癥)OR(關鍵詞：腫瘤)AND(關鍵詞：惡病質)OR(關鍵詞：惡液質)AND(全文：中醫藥)OR(全文：中西醫)；檢索期限：1980年1月至2021年1月。將檢索到的文獻逐篇下載，以人工篩查的方式，選取符合本文納入標準的期刊文獻，收錄其記載的處方共105個，建立數據庫。

1.2 納入標準

①臨床確診為惡性腫瘤；②文獻報道涉及到中醫藥治療CACS病因病機、證型、治法、方藥(包括方藥加減)，名醫經驗，臨床個案報告，臨床分組研究或療效觀察，均為中醫內服湯藥方，有具體的藥物組成；③臨床資料有中醫藥治療的處方用藥及療效記錄。

1.3 排除標準

綜述文獻；文獻中未明確辨證；無具體方藥記載或方藥組成不全的文獻；動物實驗研究文獻；非內服法治療。

1.4 數據規范化處理

以《中藥大辭典》為標準，對納入文獻中所涉及的中藥名稱、功效歸類、性味歸經等進行規范化處理。

1.5 數據錄入與核對

根據上述標準，選擇中醫傳承輔助平臺軟件的“平臺管理”界面的“方劑管理”選項，將納入的組方逐一錄入，再由兩人進行數據審核以防出現紕漏，確保數據結果的可靠性。選擇“數據分析”及“統計報表”界面進行組方的統計分析，包括頻次統計、組方規律、新方分析、四氣五味分布、歸經分布等。

2 結果

2.1 藥物分類及屬性

2.1.1 中醫藥治療癌癥食欲不振-惡病質綜合征的藥物功效分類 從藥物分布來看，補虛藥出現的頻次最多，其中以補氣之品為主，利水滲濕藥、清熱藥、消食藥、理氣藥緊隨其后，消補兼施。見表1。

表1 藥物分類一覽表

2.1.2 四氣五味歸經分布 對納入的組方進行四氣、五味、歸經統計發現，藥性為溫(533次)、 平(321次)、寒(211次)、涼(55次)、熱(23次)，藥味為甘(777次)、苦(440次)、辛(369次)、酸(78次)、咸(33次)、澀(24次)，可知所用中藥藥性偏于溫、平，藥味以甘、苦為主，結果見表2。藥物歸經以脾經為主，其次分別為胃、肺、腎經，見表3。

表2 藥物四氣、五味分布

表3 藥物歸經分布

2.2 藥物頻次

對錄入數據庫的105首方劑進行中藥頻次統計發現，出現頻次20次以上的藥物有14味，使用頻次前5位藥物分別為白術、茯苓、炙甘草、黃芪、黨參，其中白術出現的頻次最高，見表4。

表4 藥物頻數統計

2.3 組方規律

運用中醫傳承輔助平臺“組方規律”模塊對納入的105首方劑進行用藥模式分析，得出藥物組合出現的頻次從高到低排列，前5位分別是“白術-茯苓”“炙甘草-白術”“炙甘草-茯苓”“炙甘草-白術-茯苓”“黨參-茯苓”，在“支持度”設為24、“置信度”設為0.9[4]的條件下得到組方規律，見表5。藥物組合關聯規則見表6。

2.4 新方分析

運用中醫傳承輔助平臺系統熵聚類分析，將“相關度”設置為7、懲罰度設為2[5]，得到9個核心組合，見表7。潛在新方劑見表8。

表5 藥物組合頻次

表6 藥物組合關聯規則

圖1 藥物網絡化展示圖(支持度=24)

表7 核心藥物組合

表8 潛在新方組合

3 討論

3.1 用藥特色分析

3.1.1 用藥甘溫，建中臟之陽 本文通過對相關藥物的性味統計發現，治療CACS的中藥藥味以甘為主，藥性偏溫。甘入中焦脾胃，如《素問·至真要大論》曰：“夫五味入胃，各歸所喜，故……甘先入脾”，甘能補能緩，以補益中焦脾胃為主[6]。《金匱要略心典》[7]曰：“不足者補之，必以溫”，溫以扶陽行氣血，甘溫同用以溫脾胃，建中臟之陽。《內經》提出“五臟六腑皆稟氣于胃”，可知五臟之虛應從中焦而治，CACS屬虛勞病的范疇，病機為氣血陰陽虛衰，病在五臟，主要責之脾腎二臟，尤以中焦脾胃虧虛貫穿始終[8]，因此治療上應重點溫補中焦脾胃，這正詮釋了仲景治虛勞之特色，如同卞一明[9]所認為張仲景在《金匱要略》虛勞病篇所列八方之中有五首方劑是以甘溫藥調補中焦脾胃為主，治脾重于治腎。從用藥頻次來看，使用頻次前5位的藥物分別為白術、茯苓、炙甘草、黃芪、黨參，其藥味同為甘，藥性均為溫或平，且均入脾經，體現出甘溫益氣、建中臟之陽的寓意，建中臟之陽方可安五臟，以收五臟陰陽氣血并治之效。又因CACS病程纏綿，病久因虛致實，而致氣滯、瘀血、痰濕、熱毒等病理產物聚集，本虛標實，故也偏用苦味藥，苦能通能泄以祛除有形實邪，CACS患者常見食后腹脹，因此最常配伍消食藥如麥芽、神曲、雞內金、山楂，理氣藥如陳皮、木香、枳殼，甘苦并用，補中有瀉。食后腹脹系脾失健運，飲食不化，中氣痞窒，在健脾助運化之時，酌情使用消食之品，配合理氣，蓋氣郁為六郁之首，氣行則郁散。

3.1.2 善用藥對，存中焦之氣 通過藥物分類一覽表可見治療CACS的藥物分類以補虛藥為多，其中以補氣為重，基于關聯規則分析得出高頻藥物組合為“白術-茯苓”“炙甘草-白術”“炙甘草-茯苓”“炙甘草-白術-茯苓”“黨參-茯苓”“黃芪-白術”等藥對，這些組合取四君子湯、補中益氣湯之意，說明現代醫家治療CACS善于運用經典成方中的藥對，重視補中焦之氣。《脾胃論》認為：“人以胃氣為本……元氣、谷氣、榮氣、清氣、衛氣、生發諸陽上升之氣，此六者，皆飲食入胃上行胃氣之異名，其實一也。”泛言疾病的內因皆歸咎于“脾胃氣虛”，CACS患者臟腑虧虛，脾胃之氣已呈一派虛損之象，且手術、放化療及長期大劑量苦寒藥物的攻伐治療，使氣血衰敗之象更為突出，此時應尤為注意存脾胃之氣的重要性。脾為氣血生化之源，脾胃之氣旺盛，升降有常，則脾能健運水谷，胃善受納腐熟，氣血得以滋生；又因氣為血之母，血為氣之帥，善用補氣之品，以資化源，使氣旺血生，氣血榮潤充養機體，從而改善CACS患者消瘦、納差、神疲懶言等癥狀。由于病久邪長正消，臟腑功能失調，導致氣機郁滯，飲食、痰濕、瘀血停聚體內，此時治療當補虛扶正，固本培元，兼顧祛邪，遂在應用補虛藥的同時加入利水滲濕、消食、理氣、化痰、活血化瘀之品。“陳皮-白術”“陳皮-茯苓”“白術-薏苡仁”“陳皮-白術-茯苓”“山藥-茯苓”“茯苓-薏苡仁”“法半夏-白術”“炙甘草-陳皮”即為常用組合，出現頻次大于27次，用白術、炙甘草、山藥補中焦之氣，配伍陳皮、法半夏理氣化痰，茯苓、薏苡仁利水滲濕，且茯苓、薏苡仁亦有健脾益氣之功。以上體現了現代醫家應用中醫藥治療CACS善于運用藥對存中焦之氣的同時，不忘臨證投以祛邪之品治兼癥之意。

3.1.3 肺脾腎三臟同調，顧健脾胃貫穿始終 根據藥物歸經分布統計可知，藥物歸經以脾經為主，其次分別為胃、肺、腎經，且頻數統計結果顯示頻次≥12次的藥物均有歸脾、胃、肺、腎經，如白術、茯苓歸脾胃經，麥冬、柴胡歸肺經，熟地黃歸腎經。以上體現出治療CACS重點兼顧脾胃、肺、腎的特點，如汪綺石在《理虛元鑒》中強調：“治虛有三本，肺、脾、腎是也。肺為五臟之天，脾為百骸之母，腎為性命之根，治肺、治脾、治腎，治虛之道畢矣。”肺輸布水谷精微于全身，是五臟之精的重要來源，脾為后天之本、萬物之母，腎為先天之本、萬物之元，說明肺脾腎三臟在虛勞治療過程中占據著重要地位。熵聚類分析得出的核心藥物組合如“黨參-炙甘草-茯苓”“郁金-炙甘草-茯苓-白術”“石斛-麥冬-黃精-北沙參”“姜半夏-山茱萸-補骨脂-女貞子-枸杞子”“白花蛇舌草-麥冬-仙鶴草-黃精-北沙參”也正對應了用藥重視脾胃、肺、腎的特點。因此，從歸經及藥物應用特點不難看出，兼顧肺脾腎三臟對于CACS的治療非常重要，但中焦脾胃的調補仍為中心環節，系白術、茯苓二者的藥物關聯度最廣，所以顧健脾胃應貫穿疾病治療之始終。《素問·玉機真藏論》曰：“脾脈者土也，孤臟以灌四傍者也”，強調脾在水谷精微和津液輸布過程中的中心地位，若脾健運之力不復，則水谷精微不化，津液輸布不暢，致氣血生化乏源，痰濁水飲瘀血接踵而至，標本俱病，形成惡性循壞，故脾胃虛弱是CACS的病機要點，顧健脾胃是關鍵所在。

3.2 新方組合分析

通過熵聚類分析得到治療CACS的18個核心組合，9個新處方：1號方“白芍-當歸-川芎-黃芪-酸棗仁”、2號方“白芍-生地黃-桂枝-川芎-肉桂”、3號方“黨參-苦參-杜仲-太子參-人參”、4號方“黨參-炙甘草-茯苓-石斛-麥冬-黃精-北沙參”、5號方“八月札-藤梨根-重樓-葡萄根”、6號方“黃芩-黃連-牽牛子-薄荷”、7號方“苦參-土鱉蟲-蒲公英-玄參-蟾蜍”、8號方“薏苡仁-山藥-桔梗-蓮子肉-姜半夏-山茱萸-補骨脂-女貞子-枸杞子”、9號方“郁金-炙甘草-茯苓-白術-白花蛇舌草-麥冬-仙鶴草-黃精-北沙參”。其中，1號方補氣安神，養血活血；2號方溫陽益氣，活血化瘀；3號方由益氣養陰、清熱解毒之五參湯化裁而來，加入杜仲補肝腎；4號方健脾益氣，養肺胃陰；8號方健脾益肺，滋補腎命；9號方補中益氣，養陰清熱，以上6方均不忘補氣，體現溫中益氣、顧健脾胃之意。5、6、7號方偏向清熱解毒、通絡散結，適用于正虛邪戀、痰瘀毒膠結流注之人，根據CACS病機特點來看，不宜單獨處以此方，需遵循消補兼施的原則，在扶正補虛之時同用。該9個新處方由軟件分析得出，還需進一步研究以證明其臨床意義。

4 典型病案

袁某，女，63歲。患者于2020年4月在郴州市第一人民醫院確診為胃癌并腹腔多發轉移，失去手術機會，予2周期XELOX方案+3周期SOX方案化療，因骨髓抑制嚴重，患者無法耐受而停用化療。2020年9月至今一直于導師劉華教授門診就診。

2020年9月9日初診：患者癥見納差，口淡無味，上腹部飽脹感，餐后為甚，矢氣較多，足跟麻木，乏力易疲，形體消瘦，形寒肢冷，大便質稀。舌質淡，苔白，脈沉細。辨證為癌毒內陷、脾腎虧虛證，治以健脾益腎、扶正抗瘤，處以自擬健脾益腎方。藥用：黨參15 g，白術10 g，茯苓10 g，法半夏10 g，陳皮5 g，黃芪30 g，枸杞子10 g，菟絲子10 g，巴戟天10 g，佛手10 g，香附10 g，雞血藤15 g，靈芝20 g，雞內金10 g，太子參15 g，薏苡仁15 g，炙甘草5 g。服法：水煎服，每日1劑，分2次溫服。

2020年9月25日復診：患者服藥半月后，腹脹較前緩解，飲食略有增加，乏力改善，下肢麻木感，矢氣減少，解黃褐色軟便。守前方去香附、佛手，加麥芽15 g，川芎10 g。再予15劑繼用，煎服法同前。

2020年10月14日三診：患者納差、腹脹、乏力等癥狀均有所改善，大便成形。守前方去薏苡仁，加莪術10 g、白花蛇舌草15 g。15劑，煎服法同前。

2020年11月11日四診：患者精神狀態較前改善，食欲明顯增加，偶覺腹脹，大便正常。患者定期來門診復查腫瘤標志物及腹部CT，目前病情尚平穩，至今一直服中藥治療，予自擬健脾益腎方，隨癥加減，旨在健脾益腎、扶正抗瘤，現患者體重有所增加，癥狀逐漸改善。

按語：晚期惡性腫瘤患者，癌毒內陷，正氣已衰，多次化療后進一步損傷脾腎，脾失健運難以化生氣血，腎虛無以藏精血來充養機體。此時治療應從健脾益腎入手，佐以祛邪，處以自擬健脾益腎方，系在六君子湯基礎上加用補腎之品，組方原則為脾腎同治，顧健中焦脾胃貫穿疾病之始終。方中用到白術、茯苓、黃芪、黨參、炙甘草等甘溫之品，重用黃芪，健脾益氣，以恢復脾胃之功為第一要義，同時投以枸杞子、菟絲子、巴戟天滋補腎命，配伍佛手、香附理氣和中，旨在建立中氣，復其運化，待正氣逐復后酌加莪術、白花蛇舌草等以抗癌解毒化瘀，總體取“得胃氣則生”之意，上述癥狀得以改善。

5 結語

本研究借助中醫傳承輔助平臺系統，分析了現代文獻中關于中醫藥治療癌癥食欲不振-惡病質綜合征的遣方用藥規律，以“用藥甘溫，建中臟之陽”“善用藥對，存中焦之氣”“肺脾腎三臟同調，顧健脾胃貫穿始終”為用藥特色，選取臨床典型病案為例，說明以此原則來遣方用藥具有一定的臨床意義，旨在為臨床應用提供數據支持與借鑒參考，其臨床價值還需進一步驗證。