TSH 抑制治療對甲狀腺癌患者根治術后甲狀腺功能及遠期預后的影響

張惠，常保萍

（1.河南省靈寶市第一人民醫院外科，河南 靈寶 472500；2.河南科技大學一附院腫瘤內科，河南 洛陽 471000）

為保證切除術后機體內分泌的穩定，甲狀腺癌患者通常需要接受長期內分泌治療，調節體內甲狀腺相關激素水平以彌補甲狀腺功能缺失部分，繼而調節甲狀腺在能量代謝、蛋白質轉化、脂肪代謝等方面的平衡能力。臨床常見治療方案包括激素替代治療及促甲狀腺激素（TSH）抑制治療，兩者均采用外源性左旋甲狀腺素攝入方式補充甲狀腺激素分泌不足情況，但作用機制及激素補充程度略有不同，后者更能利于患者生活質量的保障[1]。甲狀腺癌發病與TSH 有密切關聯，而TSH 抑制治療是通過接受高劑量左旋甲狀腺素治療后抑制TSH分泌水平，進而降低術后復發概率。本研究主要探討TSH 抑制治療對甲狀腺癌根治術后患者甲狀腺功能改變及遠期預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年1 月—2020 年1 月于本院診斷并行手術治療的96 例甲狀腺癌患者為研究對象，依據術后用藥方案不同分為對照組和觀察組，各48例。觀察組中男性10 例，女性38 例；年齡32～65 歲，平均年齡（45.53±3.15）歲；疾病類型：乳頭狀癌40 例、濾泡狀癌7 例、髓樣癌1 例；手術類型：全切除術7 例、次全切術41 例。對照組中男性9 例，女性39 例，年齡31～68 歲，平均年齡（46.30±4.10）歲；疾病類型：乳頭狀癌38 例、濾泡狀癌8 例、髓樣癌2 例；手術類型：全切除術6 例、次全切術42 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有同質性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者及其家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①術后一般體征良好，預估生存期＞2 年；②腫瘤周圍組織病理檢查顯示信號傳導及轉錄激活蛋白3（STAT3）陰性；③心肺功能良好；④既往營養良好。排除標準：①合并其他腫瘤；②低蛋白血癥；③血糖控制不佳；④哺乳期或妊娠期；⑤失訪者。

1.3 方法

對照組患者術后予以左旋甲狀腺素鈉（優甲樂，德國默克公司生產，批準文號H20140052）口服，初始劑量50 μg/d，頓服，2 周后改為100 μg/d，維持該劑量并使得血清TSH 維持在0.3～5.0 mU/L。觀察組予以優甲樂初始劑量50 μg/d 頓服，后逐漸增加劑量使TSH 控制在0.1～0.5 mU/L，單次增加幅度控制在25～50 μg，TSH 達到目標水平后維持該劑量。每月監測TSH 水平并調整劑量，均連續用藥2 年。

1.4 觀察指標

①比較兩組甲狀腺功能指標：于治療前、治療后6 個月及12 個月，采集患者靜脈血，以免疫分析法檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）水平；②比較兩組STAT3 表達：于治療前、治療后6 個月及12 個月，以穿刺形式獲得腫瘤切除部位周圍組織，以S-P 法測定受檢組織中STAT3 表達情況；③比較兩組心率變異性及骨密度：行24 h 動態心電圖監測，以雙通道調幅磁帶記錄儀計算全部竇性RR 間期標準差（SDNN）作為心率變異性評估項目[2]；取X 線骨密度儀測定L1～4腰椎骨密度；④比較兩組復發率：記錄隨訪2 年間的復發病例。

1.5 統計學分析

數據均錄入SPSS 22.0 軟件進行處理，計量資料以（±s）表示，采用t 檢驗；計數資料以（n）表示，采用χ2檢驗，檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 兩組甲狀腺功能相關指標比較

兩組治療后6 個月、12 個月時FT3、FT4高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后甲狀腺功能比較

2.2 兩組STAT3 表達率比較

兩組治療前及治療6 個月后 STAT3 陽性表達率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療12 個月STAT3 陽性表達率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組STAT3 陽性表達率比較（%）

2.3 兩組心率變異性及骨密度比較

觀察組治療前及治療6 個月后SDNN 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后12 個月SDNN 小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后各時間段骨密度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組心率變異性、骨密度比較

2.4 復發率比較

隨訪結束時，兩組患者均全部存活，觀察組復發6 例、對照組復發11 例，兩組復發率比較，差異無統計學意義（χ2=1.787，P=0.181）。

3 討論

3.1 甲狀腺功能及甲狀腺癌治療現狀

甲狀腺是內分泌系統中最大的腺體，最主要的功能是合成甲狀腺激素，在維持機體基礎物質運轉代謝中起重要作用。甲狀腺癌好發人群集中于中青年女性，屬于內分泌系統惡性腫瘤，依據腫瘤細胞分化程度可分類為分化型及未分化型，臨床病例以前者多見，其中分化型甲狀腺癌（DTC）經根治術治療后，患者的存活時間可長達15 年，預后通常良好。盡管手術根除是甲狀腺癌的主要治療方案，但在甲狀腺次切除或全切除后可造成甲狀腺激素分泌量不足，進而造成機體內分泌失衡，患者術后常需接受外源性甲狀腺激素的攝入治療，以維持甲狀腺的正常生理功能。目前臨床上常用的甲狀腺激素補充方式有兩種：激素替代治療及TSH 抑制，均屬于長期口服左旋甲狀腺素治療模式，但二者的差異在于TSH 抑制為超劑量應用，而左旋甲狀腺素化學結構類似于TSH，大劑量口服后增加了血清中TSH 類似物水平，促使垂體反饋抑制TSH 的分泌，并降低血清中TSH 含量，進而降低因高水平TSH 而導致的腫瘤復發[3]，也是臨床較為常見的一種藥物治療方案。

3.2 TSH 抑制治療對STAT3 表達陽性率的影響

隨著基因研究技術的進步，基因與腫瘤發生發展之間的關聯得到進一步探討，STAT3 是近年來研究較多的腫瘤相關基因之一，該蛋白在腫瘤基因轉錄及表達中具有重要意義，持續陽性表達增加了細胞磷酸化活化概率，可參與多種腫瘤的發生、發展與預后過程[4]。本研究結果顯示，兩組治療前及治療6 個月后STAT3 陽性表達率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療12 個月STAT3 陽性表達率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），分析原因主要為長期TSH 抑制治療能促使體內LKBI 基因抑制RET 基因活化后的RET/PTC 腫瘤基因表達，而RET/PTC 表達能力對STAT3 是否出現陽性表達至關重要，TSH抑制治療可抑制RET/PTC 基因表達，進而抑制STAT3 陽性表達，甲狀腺癌復發概率進一步降低。TSH 抑制治療藥物調整時間較長，因此在治療12個月后兩組STAT3 陽性率才呈現出統計學差異，但仍可說明TSH 抑制治療在預后質量控制方面的優勢，當然，隨訪時間較短及樣本量較少也可能影響研究結果。

3.3 TSH 抑制治療對心率變異性及骨密度的影響

有學者提出[5]，長期抑制TSH 可增加甲亢、骨質疏松甚至心血管病變等風險，亦有文獻提出[6]，老年甲狀腺癌患者長期TSH 抑制治療后心肌缺血及心血管不良事件發生率增加。上述事件的發生可能與TSH 抑制治療后致使自主神經失衡有關，長期自主神經功能失調可逐步引起心室不均勻復極進而出現房顫等心律失常。心律失常作為循環系統病變最常見反應，而心率變異性能有效預測心律失常的發生。本研究結果顯示，觀察組治療前及治療后6 個月SDNN 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后12 個月SDNN 小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示隨用藥時間延長，觀察組SDNN 降低逐漸明顯，證明TSH 抑制治療的確存在導致心血管不良事件發生的風險，長期高劑量左旋甲狀腺素治療導致患者處于亞甲亢后機體對胰島素的敏感性降低，或者血漿X 因子活性提升后觸發高凝狀態，且高劑量藥物協同兒茶酚胺可增強交感神經興奮性[7]，因此引起心血管病變。針對此情況應動態監控心血管功能，視情況調整應用劑量。

此外，本研究中兩組治療后各時間段骨密度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與甄東[8]研究結果基本一致，分析認為一方面可能與樣本量人群年齡有關，接近或超過絕經年齡女性在長期低TSH 水平下存在骨量丟失甚至骨質疏松風險[9]；另一方面可能與用藥抑制時間較短有關，另外亦可能與測量間隔時間較短有關。

3.4 TSH 抑制治療對復發率的影響

針對遠期療效評估中，本研究顯示隨訪結束時觀察組復發6 例、對照組復發11 例，兩組復發率并無顯著差異（P＞0.05），認為在甲狀腺切除術后，無淋巴結轉移或者腫瘤直徑越小的患者，憑借手術即可取得完全緩解的可能性越高，在使用TSH 抑制劑后更多的是調節患者甲狀腺功能，但對遠期復發并不會產生顯著影響。

綜上所述，甲狀腺癌患者術后采用TSH 抑制治療能更好且有效地維持體內甲狀腺相關激素水平、維持甲狀腺的正常生理功能，能有效抑制腫瘤切除部位周圍組織中的STAT3 陽性表達能力，在復發控制方面有一定優勢，但是有誘發心血管病變的風險，在臨床應用中應長期監控用藥反應及相關并發癥，尤其是循環系統的異常改變，并合理調整劑量，達到最優化治療目的。