丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床觀察

陳少川 陳魯魯 許琳婷 劉特炯

【摘要】目的：探討丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床效果。方法：選取2019年1月至2021年2月期間我院神經內科收治的76例腦卒中后并發癲癇患者，采用隨機數表法分組，以丙戊酸鈉單用治療（對照組，n=38）與加用左乙拉西坦治療（觀察組，n=38）總有效率及預后展開對比。結果：觀察組總有效率經評定為97.37%，高于對照組78.95%，差異顯著（P<0.05）。兩組在治療前，炎癥因子 IL-2、IL-6水平及神經遞質 NSE 水平經測驗無差異（P>0.05）。治療后，各指標測驗值均有降低，且觀察組降低更為顯著（P<0.05）。兩組治療前，癲癇發作次數及單次發作癥狀持續時間經觀測無差異（P>0.05），治療后，各觀測值均有降低，且觀察組下降更為明顯（P<0.05）。兩組治療前，生活質量測驗分值無差異（P>0.05），治療后均有升高，且觀察組更為顯著（P<0.05）。兩組不良反應率經觀測差異無統計學意義（P>0.05）。結論：腦卒中后并發癲癇的患者在應用丙戊酸鈉基礎上，加用左乙拉西坦，可提高治療效果，降低炎性反應程度，改善神經遞質水平，控制癲癇癥狀，可提高生存質量，并具較高安全性。

【關鍵詞】腦卒中后癲癇;丙戊酸鈉;左乙拉西坦;有效率;炎性因子;神經遞質

[中圖分類號]R741.05 [文獻標識碼]A[文章編號]2096-5249（2022）01-0016-04

腦卒中后癲癇在臨床多見，目前，臨床尚未闡明病機，多傾向于為受腦卒中影響，神經元受損，炎性因子紊亂、免疫系統被不同程度激活，最終由局部神經組織發生異常放電導致[1-2]。丙戊酸鈉為常用治療藥物，對部分性發作癲癇、各型全面性發作癲癇均可起到對抗作用，但易有記憶力下降、反應力減退等不良反應，故長期使用備受爭議。左乙拉西坦為抗癲癇的新型制劑，通過對癲癇樣突發性放電選擇性阻止，來對病情發作進行控制，且不良反應不明顯，與丙戊酸鈉聯用，可推進治療進程，保障臨床安全。本研究就兩種藥物聯用情況展開探討，以突出左乙拉西坦協同價值。

1 資料與方法

1.1一般資料選取腦卒中后并發癲癇的患者76 例，均為我院神經內科2019年1月至2021年2月期間住院或門診收治，采用隨機數表法分組。觀察組38例，男21例、女17例，年齡55～79歲，平均年齡（67.23±7.91）;對照組38例，男23例、女15例，年齡53～78歲，平均年齡（67.29±7.87）歲。組間基線資料無顯著差異（P>0.05），可進行比較。

1.2納入及排除標準納入標準：符合腦卒中、癲癇診斷標準;自愿對知情同意書簽署，并報經倫理學組織委員會批準，臨床資料完整。排除標準：合并腦腫瘤者;對本次所用藥物存在過敏反應者;外傷性癲癇;缺血缺氧性腦病癲癇;對合并有本次用藥慎用及禁用的患者[3-4]。

1.3方法對照組患者單用丙戊酸鈉緩釋片（賽諾菲杭州制藥有限公司，國藥準字 H20041435）治療，20 mg/（kg·d），劃分為2次經口服途徑給藥，連續1周，若癥狀控制，上述劑量保持不變，若控制不理想，劑量可增至30 mg/（kg·d），劃分為2次經口服給藥。觀察組：本組丙戊酸鈉緩釋片應用同上，加用左乙拉西坦片（浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字 H20143178）口服，0.5 g/次，2次/d，用藥2周，后增至1g/次，2次 /d。均持續用藥2個月。

1.4觀察指標①對比治療總有效率;②比較治療前后炎性因子 IL-2、IL-6和神經遞質 NSE 水平;③比較治療前后癲癇發作次數及單次發作癥狀持續時間變化情況;④比較治療前后生活質量，即應用卡氏生活質量標準評定，為百分制，分值與結果呈正相關;⑤對比治療期間不良反應情況。

1.5療效標準依據 Graham 相關標準評定：完全控制：治療期間未見發作;顯效：治療期間較治療前發作頻率呈≥75%減少，癥狀有效控制;有效：較治療前發作頻率呈50%～74%減少;無效：未及上述。（完全控制+顯效+有效）/總數×100% =總有效率。

1.6統計學方法在 SPSS22.0中對實驗數據處理，計數資料用例（%）表達，行χ2檢驗;計量在資料用x ±s 表達，行 t 檢驗，當P<0.05時，表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1組間總有效率對比情況且觀察組腦卒中后

癲癇患者總有效率高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05），詳見表1。

2.2組間炎性指標及神經遞質對比情況兩組治療前，炎癥因子 IL-2、IL-6水平及神經遞質 NSE 水平經測驗無差異（P>0.05）;治療后，各指標測驗值均有降低，且觀察組降低更為顯著（P<0.05）。詳見表 2。

2.3組間癲癇癥狀控制情況對比兩組治療前，癲癇發作次數及單次發作癥狀持續時間經觀測無差異（P>0.05），治療后，各觀測值均有降低，且觀察組下降更為明顯（P<0.05），詳見表3。

2.4組間生活質量測評分值對比兩組開展治療前，生活質量測驗分值無差異（P>0.05），治療后評分均有升高，且觀察組更為顯著（P<0.05），詳見表4。

2.5組間不良反應率對比情況兩組不良反應率經觀測差異無統計學意義（P>0.05），詳見表5。

3 討論

癲癇為常見的神經內科領域疾病，臨床將其按原發性和繼發性劃分，于腦卒中后發生的癲癇，按腦卒中后癲癇定義。此并發癥一旦發生，即可加重腦卒中患者腦組織損傷程度，使治療更為棘手。癲癇是由多種原因導致的大腦神經元異常放電，臨床研究結果顯示，不同部位和范圍的異常放電神經元可導致不同形式的表現情況。疾病發作后可表現為意識、精神行為、感覺、運動和自主神經功能障礙。例如，精神運動性發作;腦血管病繼發單側肢體陣發性抽搐;兒童常見的失神發作等。

丙戊酸鈉為臨床常用廣譜抗癲癇藥物，可使腦中分布的具抑制性特征的γ-氨基丁酸神經介質受到抑制，使突觸 GABA 作用增強，對癲癇發作進行控制。但有研究示，丙戊酸以神經遞質或相關受體、神經元離子通道為作用靶點，故有記憶力、反應力衰退等不良反應，不宜長期使用[5]。除此之外，丙戊酸鈉主要用于典型全身性強直性陣攣發作，特別是對合并典型失神發作的患者具有積極意義。患者用藥后在胃腸道內吸收迅速，與其他抗癲癇藥物相互作用復雜，與血漿蛋白結合力強。丙戊酸鈉常見的不良反應包括嘔吐、消化不良、腹瀉、惡心等胃腸道不良反應，如果患者有活動性肝病或肝臟損傷明顯，則不宜使用。臨床常用的丙戊酸鈉片劑劑型為其緩釋制劑，如德巴金。而左乙拉西坦無對神經遞質興奮或抑制的作用，其屬吡咯烷酮衍生物，可有效阻止神經元異常放電，且未對正常神經元活性形成干擾。有報道指出，于神經突觸囊泡上分布的SV 蛋白亞型，即 SV2A 亞基通常表現為高濃度狀態，誘導細胞膜表現出異常放電的情況，左乙拉西坦給藥后，可結合 SV2A 亞基，進而可對神經元異常放電產生有效抑制，較大程度上降低了癲癇發作頻率，并減輕了病情嚴重程度[6]。同時，該藥并非對神經遞質相關傳遞進程產生直接抑制，可通過突觸囊泡蛋白2A，來使大腦呈潛在狀態的認知水平提高[7-8]。該藥還可自血腦屏障穿過，對丁醛酸脫氫酶和氨基丁酸轉化酶活性有效抑制，對癲癇的發作發揮防范作用[9-10]。左乙拉西坦片有抗癲癇作用，是一種具有良好藥代動力學特性的抗癲癇藥物。臨床對照實驗表明，左乙拉西坦片有明確的抗癲癇作用，耐受性好。因此，臨床可以用該藥物來治療神經系統疾病，包括神經痛、癲癇等。左乙拉西坦片主要活性成分為左乙拉西坦，其商品名為開普蘭。相關研究和實驗數據表明，該藥物與其他抗癲癇藥物有很大的不同，作為一種相對較新的口服抗癲癇藥物，其抗癲癇作用機制也相對較新的。傳統的抗癲癇藥物主要抑制、激活神經遞質系統，作用于患者的離子通道，而左乙拉西坦片具有其他傳統抗癲癇藥物無法比擬的抗癲癇性能，具有神經保護作用，可有效減少海馬神經元的死亡。相關研究表明，大劑量左乙拉西坦的應用不會對實驗體的行為產生很大影響，因此，左乙拉西坦片不僅具有特殊的抗癲癇作用，而且具有較高的藥物安全性，對患者疾病治療具有積極意義。除此之外，相關研究學者表示，左乙拉西坦片具有無肝酶誘導、線性曲線、生物利用度高、蛋白結合率低等藥動學特征。因此，左乙拉西坦片不僅可以用于治療癲癇，而且對神經痛等神經系統疾病治療具有積極意義。服用左乙拉西坦片后，圓形的左乙拉西坦片直接通過腎臟排出，不經肝臟代謝，不良反應非常少。因此，左乙拉西坦片可廣泛應用于老年患者、孕婦、兒童等特殊人群。左乙拉西坦代謝呈線性，是一種高可溶性、高滲透性的化合物。本產品無性別、種族、生理節律差異。藥代動力學研究表明，由于左乙拉西坦的吸收完全度和線性關系，可根據口服劑量預測其血藥濃度。成人和兒童患者唾液、血液藥物濃度呈顯著相關。血藥濃度達到峰值時間為給藥1.3 h 后，口服用藥后吸收迅速，絕對生物利用度接近100%，攝入食物不影響吸收速率，吸收時間與劑量無關。體內平均總清除率為0.96 mL/min/kg，成人血漿半衰期7 h 左右，不因不同給藥途徑、不同劑量、重復給藥而改變。藥物主要從尿液中排出，只有0.3%的藥物從糞便中排出。給藥后48 h 內，左乙拉西坦在腎小球濾過后，腎小管重吸收后被清除，主要代謝產物也通過腎小球濾過、腎小管分泌被清除。在老年患者中，左乙拉西坦的半衰期延長約10～11 h。與腎功能下降有關。

結合本次研究結果示，觀察組在對照組丙戊酸鈉單用基礎上加用左乙拉西坦，總有效率居更高水平;炎性因子 IL-2、IL-6及神經遞質 NSE 居更低水平;癲癇發作次數、持續時間呈更少顯示;生活質量評分居更高水平;不良反應率組間無差異。提示兩藥聯用，相較丙戊酸鈉單用，可使機體所屬的自動免疫應答反應啟動，來使腦部炎性反應降低，神經元損傷減輕，且因左乙拉西坦僅經腎臟向體外排出，未經肝臟代謝，故在協同增效同時，可保障給藥安全，與林嵐等研究結果一致[11-12]。

畢德余[13]在研究丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的療效中，采用數字隨機分配方式，將 80例腦卒中后癲癇患者進行分組，組別設置為對照組（常規治療+單一丙戊酸鈉治療）、觀察組（常規治療+丙戊酸鈉+左乙拉西坦治療），臨床治療效果對比分析結果顯示，對照組患者治療總有效率為80.0%，觀察組為97.5%，前者低于后者（P<0.05）;兩組患者用藥不良反應發生率差異分析結果顯示，無統計學意義（P>0.05）。該項研究結果與本文一致性較高，表明在疾病治療中，丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦發揮了顯著優勢，可以幫助患者改善疾病狀況，控制用藥不良，提升治療有效率。

由此分析結果可以看出，左乙拉西坦片主要具有抗癲癇作用，所以臨床上主要適合輔助治療癲癇。其可能機制是通過抑制突觸小泡中抑制性神經遞質GABA 的釋放，從而達到抗癲癇的效果[14-15]。左乙拉西坦的副作用比傳統的抗癲癇藥物少。但是，左乙拉西坦片不應未經批準而停止使用，突然戒斷可能會加重病情。如需停藥，必須在醫生指導下逐步減少，不得突然停藥。由于左乙拉西坦可能導致自殺風險，因此有必要密切監測患者在服藥期間是否會出現自殺行為;抑郁、抑郁加重;情緒的異常變化。如果發生這些變化，必須及時入院接受檢查與治療。左乙拉西坦片劑和食物不影響療效，但要注意每天同時服藥，效果會更好。禁忌是對吡咯烷酮衍生物過敏、左乙拉西坦過敏者，如果需要停止用藥，建議在醫生的指導下使用，不要盲目地自我治療。

綜上，腦卒中后并發癲癇的患者在丙戊酸鈉給藥基礎上，取左乙拉西坦加用，可提高治療效果，降低炎性反應程度，改善神經遞質水平，控制癲癇癥狀，且可提高生存質量，并具較高安全性。

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（收稿日期：2021-7-10 接受日期：2021-8-25）