早孕期母體血清中妊娠相關血漿蛋白A與妊娠糖尿病的相關性分析

李玉芝　　唐國亮　　陳玉英

[摘要] 目的 分析早孕期母體血清中妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）水平與妊娠糖尿病的相關性。方法 回顧性分析深圳市人民醫院2019年5月至2020年4月收治的900例完成產檢和分娩孕婦的臨床資料，根據有無妊娠糖尿病分為對照組（無合并癥健康產婦，523例）與研究組（妊娠糖尿病者，377例）。比較兩組早孕期血清中妊娠相關血漿蛋白A水平、血糖水平，分析妊娠糖尿病的相關影響因素。結果 研究組年齡、孕前BMI、經產婦占比率、糖尿病家族史占比率、非自然受孕占比率高于對照組，終止妊娠孕齡短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組高血壓家族史、新生兒出生體重比較，差異無統計學意義（P>0.05）。研究組PAPP-A MoM值為（0.63±0.13），低于對照組的（0.85±0.12），差異有統計學意義（P<0.05）。多因素logistic 回歸分析結果顯示：年齡、孕前BMI、孕齡、PAPP-A MoM值是發生妊娠糖尿病的危險因素。Pearson相關分析顯示，妊娠糖尿病的發生與早孕期母體血清PAPP-A水平呈負相關（r=-0.792，P<0.05）。結論 早孕期母體血清中PAPP-A水平與妊娠糖尿病呈負相關關系，對妊娠糖尿病篩查和診斷起到預測作用。

[關鍵詞] 早孕期孕婦;血清PAPP-A水平;妊娠糖尿病;相關性

[中圖分類號] R714.25? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）09-0059-04

Correlation analysis between pregnancy-associated plasma protein A in maternal serum during early pregnancy and gestational diabetes

LI Yuzhi? ?TANG Guoliang? ?CHEN Yuying

Department of Obstetrics， Shenzhen People's Hospital， Shenzhen? ?518020， China

[Abstract] Objective To analyze the correlation between pregnancy-associated plasma protein-A（PAPP-A） level in maternal serum during early pregnancy and gestational diabetes. Methods The clinical data of 900 pregnant women who completed the obstetric check-up and childbirth received in our hospital from May 2019 to April 2020 were retrospectively analyzed. They were divided into the control group （healthy puerperas without comorbidities， n=523） and the study group （patients with gestational diabetes， n=377）. Serum levels of pregnancy-associated plasma protein-A and blood glucose were compared between the two groups during early pregnancy. The related influencing factors of gestational diabetes were analyzed. Results The age， pre-pregnancy BMI， the proportion of multiparous women， the proportion of family history of diabetes， and proportion of unnatural conception were higher in the study group than in the control group. The gestational age at termination of pregnancy was shorter than that of the control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the family history of hypertension and birth weight of newborns between the two groups （P>0.05）. The PAPP-A MoM of the study group was （0.63±0.13）， which was lower than that of the control group （0.85±0.12）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that age， pre-pregnancy BMI， gestational age， PAPP-A MoM value were the risk factors for gestational diabetes. Pearson correlation analysis showed that the occurrence of gestational diabetes was negatively correlated with maternal serum PAPP-A levels in early pregnancy （r=-0.792， P<0.05）. Conclusion Maternal serum PAPP-A level in early pregnancy is negatively correlated with gestational diabetes mellitus， which plays a predictive role in screening and diagnosing gestational diabetes mellitus.

[Key words] Early pregnant women; Serum PAPP-A level; Gestational diabetes; Correlation

妊娠糖尿病是一種常見的妊娠合并癥，可危害孕婦和胎兒健康，增加巨大兒、剖宮產、難產、母嬰死亡等不良妊娠結局發生[1]。若存在早孕期預測早期妊娠糖尿病的有效指標，可及時發現和控制病情，預防血糖進一步升高而引發諸多妊娠合并癥，改善孕婦妊娠結局。妊娠相關血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）是一種鋅結合金屬蛋白酶，也是孕婦血清學產前篩查的主要生化指標，主要起到維持胎兒胎盤生長、妊娠維持和受精卵著床等作用，孕期胎盤合體滋養細胞所分泌的高濃度表達蛋白酶，故可在孕早期母體血清中檢測該蛋白酶[2]。有研究指出，妊娠相關血漿蛋白A參與母體糖代謝，可作為妊娠糖尿病預測的生化指標[3]。為了提高妊娠糖尿病檢出率，及時改善孕婦妊娠結局，本研究就早孕期母體血清中PAPP-A水平與妊娠糖尿病的相關性進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析深圳市人民醫院2019年5月至2020年4月收治的900例完成產檢和分娩孕婦臨床資料，本研究已獲得醫院醫學倫理委員會批準。納入標準[4]：①孕齡37～41周者;②孕11～13+6周于本院行早孕期血清產前篩查者;③于本院分娩者。排除標準[5]：①胎兒染色體異常者;②多胎者;③合并高血壓、內分泌疾病者;④孕前合并糖尿病者;⑤重要臟器功能異常者。

1.2 方法

收集深圳市人民醫院2019年5月至2020年4月收治的900例完成產檢和分娩孕婦的臨床資料，包括年齡、孕前BMI、糖尿病家族史、高血壓家族史、自然受孕、產次等。根據有無妊娠糖尿病分為對照組（無合并癥健康產婦，523例）與研究組（妊娠糖尿病者，377例）。妊娠糖尿病診斷標準[6]：孕24～28周行75 g口服糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），同時空腹血糖值為5.1 mmol/L，服糖后1、2 h血糖值分別為10.0 mmol/L、8.50 mmol/L。若超過上述血糖值標準，即可診斷為妊娠糖尿病。比較兩組早孕期血清中PAPP-A水平，抽取11～13+6周孕婦外周靜脈血2 ml，離心10 min后，取上清液，采用DELFIA全自動時間分辨熒光免疫分析儀（美國PE公司）檢測兩組孕婦早孕期的血清中PAPP-A水平[7]。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。采用多因素logistic回歸分析導致妊娠糖尿病發生的獨立危險因素。采用Pearson分析妊娠糖尿病與PAPP-A的相關性，用r值表示變量之間線性相關程度的量，r值越大，相關性越強。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

研究組的年齡、孕前BMI、經產婦占比率、糖尿病家族史占比率、非自然受孕占比率高于對照組，終止妊娠孕齡短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組高血壓家族史、新生兒出生體重比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組早孕期血清中PAPP-A水平比較

研究組PAPP-A MoM值為（0.63±0.13），低于對照組的（0.85±0.12），差異有統計學意義（t=6.218，P=0.013）。

2.3 妊娠糖尿病危險因素分析

多因素分析非條件logistic回歸分析結果提示，年齡、孕齡、孕前BMI、PAPP-A MoM值是發生妊娠糖尿病的危險因素。見表2。

2.4 妊娠糖尿病與血清中PAPP-A水平的相關性

Pearson相關分析顯示，妊娠糖尿病的發生與早孕期母體血清PAPP-A水平呈負相關（r=-0.792，P<0.05）。

3 討論

妊娠糖尿病是指孕婦孕前未出現高血糖，而在孕期出現高血糖癥狀的妊娠合并癥。隨著經濟條件的提升和孕期飲食方式的改變，妊娠糖尿病的發病率逐漸提升，若妊娠糖尿病不及時治療，可能會增加不良分娩結局風險。臨床上常于孕中晚期確診妊娠糖尿病，這對胎兒和孕婦妊娠結局造成較大的影響。因此妊娠糖尿病早期預測是臨床研究的熱點。有研究指出，在孕早期檢測妊娠糖尿病預測指標，可以盡早發現血糖升高征兆，并針對性對孕婦飲食、運動、體重進行干預，提前控制血糖水平，有望降低妊娠糖尿病發生率，改善孕婦妊娠結局[8]。但目前臨床上尚無有效的生物預測因子預測妊娠糖尿病早期發病。同時，對妊娠糖尿病發生的相關因素進行分析，可以對存在高危因素的孕婦給予重點觀察和管理，能有效預防妊娠糖尿病發生，保證良好的妊娠結局。

妊娠糖尿病發病原因尚未明確，可與多種危險因素有關。本研究結果顯示，妊娠糖尿病產婦的年齡、孕前BMI、經產婦占比率、糖尿病家族史占比率、非自然受孕占比率高于健康產婦，終止妊娠孕齡短于健康產婦，差異有統計學意義（P<0.05），說明年齡、孕前BMI、產次、糖尿病家族史、受孕方式是引發妊娠糖尿病的危險因素。這是因為年齡增大會導致孕婦懷孕期間葡萄糖耐受低下，體內拮抗胰島素激素表達提高，對糖代謝造成影響，高齡孕產婦胰島素功能儲備不足，進而提高妊娠糖尿病發生風險;此外，相比于育齡孕產婦，高齡孕產婦機體代謝功能較差，若飲食不當或運動不當，也有可能提升妊娠并發癥發生的風險[9]。產婦孕前BMI較高主要與生活方式改變有關，日常飲食中大量攝取高熱量食物，且運動較少，影響脂質代謝，極易引發肥胖癥，也會增加胰島功能的負擔，產生隱性糖尿病，妊娠時隱性糖尿病轉變為顯性糖尿病[10]。大多數研究表明，糖尿病發病因素與遺傳有密切關聯，具有糖尿病家族史孕婦發生妊娠糖尿病風險較無家族遺傳史孕婦高[11-12]。目前，關于受孕方式、產次對妊娠糖尿病的影響機制尚未明確，缺乏相關臨床研究證實，仍需進一步對其深入研究，以證實該結論。

PAPP-A是胎盤滋養層產生的蛋白酶，也是鋅超家族中的一種金屬螯合蛋白酶，孕期由合體滋養細胞分泌，主要調節胎盤功能、維持胎兒營養供給，在外周血和胎盤中維持較高濃度，早孕期可檢測出，從孕7～40周表達水平逐漸提升，產后2～3 d后消失。目前，有研究證實PAPP-A與胰島素抵抗具有密切聯系，對妊娠糖尿病發生可起到預警作用[13]。考慮到PAPP-A會隨著孕周、胎兒數量、孕婦體質量與孕婦年齡等因素差異化而產生不同的變化，故本研究選擇中位數值MoM值使檢測合理化、標準化，本研究結果顯示，妊娠糖尿病孕產婦PAPP-A MoM值為（0.63±0.13），低于健康孕產婦的（0.85±0.12），差異有統計學意義（P<0.05），其與張新等[14]研究結果[觀察組PAPP-A水平為（0.72±0.03）mU/L，低于對照組的（0.81±0.04）mU/L，差異有統計學意義（P<0.05）]相一致。提示PAPP-A可作為妊娠糖尿病的預測指標之一。這是因為PAPP-A可增加胰島素樣生長因子的生物利用度，使母體的葡萄糖和氨基酸傳輸至胎盤，通過降低胰島素生長因子與水解胰島素樣生長因子結合蛋白結合功能，促進胰島素樣生長因子的分泌，若PAPP-A水平降低，胰島素樣生長因子的分泌也隨之減少，而胰島素樣生長因子可以促進糖代謝，若其水平降低，導致糖代謝效率降低，使體內血液中存在大量糖分，降低胰島素靈敏度，產生胰島素抵抗，最終導致妊娠糖尿病的發生和進展[15]。同時本研究結果中Pearson相關分析顯示，妊娠糖尿病的發生與早孕期母體血清PAPP-A水平呈負相關（r=-0.792，P<0.05），提示PAPP-A與妊娠糖尿病發生具有較強的相關性。這是因為PAPP-A是一種結合蛋白水解酶，可以促進胰島素樣生長因子分泌和結合，通過胰島素樣生長因子發揮作用，而孕早期PAPP-A降低，導致胰島素樣生長因子相關因子的結合蛋白降解減少，造成胰島素抵抗加重，從而誘發妊娠期糖尿病。此外，PAPP-A結合嗜酸堿性蛋白前體，以異源四聚體形式存在于胎盤滋養層，大部分來源于絨毛膜外細胞滋養層，作用于胰島素樣生長因子結合蛋白，在胰島素樣生長因子協助下釋放相關結合蛋白，與相應的受體結合，促進滋養層細胞侵入生長，有利于孕早期胎盤血管形成。當胰島素樣生長因子結合蛋白受到多種因素影響而發生感染時，分泌量逐漸降低，就會損傷胎盤功能，最終影響孕婦妊娠結局[16]。因此，PAPP-A與妊娠并發癥密切相關。

綜上所述，早孕期母體血清中低水平PAPP-A是引發妊娠糖尿病的獨立影響因素，可預測妊娠糖尿病發生，本研究初步推測PAPP-A對妊娠糖尿病發生具有警示作用，但還需要多中心多樣本的臨床研究進一步證實。

[參考文獻]

[1]? ?吳海湉，張治萍.血清PAPP-A、TEF3和尿Kim-1水平在妊娠期糖尿病早期腎損害診斷中的價值[J].河北醫藥，2020，42（1）：50-53，57.

[2]? ?肖艷平，付久園，梁紅艷，等.妊娠期糖尿病血清chemerin、CTRP9、PAPP-A與糖脂代謝水平的相關性分析[J].中國婦產科臨床雜志，2020，21（3）：285-286.

[3]? ?畢雪玲，張芬，陳玉花，等.孕早期血清PAPP-A水平對妊娠期糖尿病預測價值的探討[J].臨床和實驗醫學雜志，2019，18（1）：62-66.

[4]? ?魏建勛，惠旭東，李彥榮.格列苯脲輔助“雙C”方案對高齡妊娠糖尿病患者血清FABP4、PAPP-A表達的影響[J].中國現代醫學雜志，2020，30（4）：101-105.

[5]? ?危麗華，張新，封偉，等.孕婦血清PAPP-A、PP-13、β-HCG水平與妊娠期糖尿病、子癇前期的相關性臨床研究[J].中國優生與遺傳雜志，2020，28（7）：833-836.

[6]? ?謝歡，張楠，郭宇雯.妊娠早期糖化血紅蛋白聯合PAPP-A對妊娠期糖尿病的預測意義[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2020，39（3）：213-218，封3.

[7]? ?譚玉華，曹春玲，邢曉敏，等.國產Auto TRFIA-4型自動熒光免疫分析儀與試劑盒檢測妊娠相關血漿蛋白A的性能評價與參考區間的建立[J].現代檢驗醫學雜志，2020，35（4）：81-84.

[8]? ?王智.孕婦血清妊娠相關蛋白、胰島素抵抗指數與妊娠期糖尿病的關系[J].實用臨床醫藥雜志，2018，22（11）：69-71.

[9]? ?馬艷飛，王武亮，張慶，等.孕婦血清PAPP-A水平與妊娠期糖尿病、子癇前期及胎兒宮內生長受限的相關性[J].中國實用醫刊，2019，46（9）：39-42.

[10]? 謝真，陳益明，孫楊芳，等.早孕期血清妊娠相關血漿蛋白A和胎盤生長因子水平與子癇前期的相關性研究[J].中國婦幼保健，2020，35（16）：2960-2963.

[11]? 梁培松，王結珍，陳康，等.孕早期年齡、BMI和PAPP-A水平綜合評價對GDM的預測價值[J].現代檢驗醫學雜志，2020，35（1）：133-135.

[12]? 趙莉莉，楊筱青.妊娠期糖尿病TNF-α與VCAM-1的表達及相關性研究[J].醫學研究雜志，2019，48（4）：78-82.

[13]? 龍雋，劉德強，鄧俊彪，等.PAPP-A基因多態性與妊娠期糖尿病及子癇前期的相關性研究[J].中國婦幼保健，2018，33（5）：1018-1021.

[14]? 張新，危麗華.孕婦血清PAPP-A、PP13、β-HCG水平與妊娠糖尿病發生風險的相關性研究[J].中國性科學，2021， 30（5）：108-111.

[15]? 湯海華，朱景明，凌玲.妊娠相關血漿蛋白-A對妊娠期高血壓疾病孕婦胎盤病理改變的影響研究[J].中國醫藥科學，2020，10（6）：108-110.

[16]? 馬姣榮，劉成云.妊娠相關血漿蛋白-A、超敏C反應蛋白與妊娠期高血壓疾病的關系[J].海南醫學，2019，30（15）：1959-1961.

（收稿日期：2021-07-13）