急性髓系白血病患者血清骨橋蛋白和VEGF水平與其化療敏感性和復發(fā)的相關性分析

梁月雄 黃鵬程 李冰 司艷輝 莫淑宜 朱海峰

[摘要] 目的探討急性髓系白血病患者血清骨橋蛋白（OPN）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平與其化療敏感性和復發(fā)的相關性。方法選取2014年 1月至2016年 2月肇慶市第一人民醫(yī)院血液科急性髓系白血病患者62例為研究對象，常規(guī)進行化療，檢測比較化療前、化療1 個療程以及化療2 個療程的 OPN 和 VEGF 水平，并隨訪觀察至少1 年。評價患者化療敏感性并統(tǒng)計其隨訪期間復發(fā)率。分析其血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療敏感性和復發(fā)的關系以及其聯(lián)合預測其復發(fā)的價值。結果與化療前比較，患者化療1 個療程以及化療2 個療程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低;與化療1 個療程比較，患者化療2 個療程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低（ P <0.05）。患者總緩解率為69.35%，隨訪期間復發(fā)率為29.03%。與緩解患者比較，未緩解患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高（ P <0.05）。與無復發(fā)患者比較，復發(fā)患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高（ P <0.05）。Spearman 相關分析結果顯示急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療緩解率呈負相關（ r=-0.782、-0.858，P <0.05），與其復發(fā)率呈正相關（ r=0.822、0.896， P <0.05）。ROC 曲線分析結果顯示，急性髓系白血病化療前后血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預測其復發(fā)的價值良好，其中以化療2 個療程血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預測其復發(fā)的價值最優(yōu)。結論急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療敏感性和復發(fā)均密切相關且聯(lián)合預測其復發(fā)的價值良好，可能作為其化療敏感性和復發(fā)評估的參考指標。

[關鍵詞] 急性髓系白血病;骨橋蛋白;血管內(nèi)皮生長因子;化療;敏感性;復發(fā)

[中圖分類號] R733.71??? [文獻標識碼] A?? ?[文章編號] 2095-0616（2022）06-0145-05

Analysis on the correlation of serum osteopontin and VEGF levels with chemotherapy sensitivity and relapse in patients with acute myeloid leukemia

LIANG? Yuexiong???? HUANG? Pengcheng???? LI? Bing???? SI? Yanhui???? MO? Shuyi???? ZHU? Haifeng

Department of Hematology， the First People’s Hospital of Zhaoqing， Guangdong， Zhaoqing 526000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation of serum osteopontin （OPN） and vascular endothelial growth factor （VEGF） levels with chemotherapy sensitivity and relapse in patients with acute myeloid leukemia （AML）. Methods A total of 62 patients with AML in the Department of Hematology at the First People’s Hospital of Zhaoqing from January 2014 to February 2016 were selected as study subjects. All patients underwent conventional chemotherapy， and serum OPN and VEGF levels were detected and compared before chemotherapy and at 1 course and 2 courses of chemotherapy， and were followed up and observed for at least 1 year. The chemotherapy sensitivity of patients was evaluated and the relapse rate was calculated during the follow-up period. The correlation of serum OPN and VEGF levels with chemotherapy sensitivity and relapse in patients was analyzed， and the value of the combination of serum OPN and VEGF levels in predicting relapse was also analyzed. Results Serum OPN and VEGF levels at 1 course and 2 courses of chemotherapy were lower than those before chemotherapy， and those at 2 courses of chemotherapy were lower than those at 1 course of chemotherapy （P <0.05）. The overall remission rate of patients was 69.35%， and the relapse rate during follow-up was 29.03%. Serum OPN and VEGF levels were higher before and after chemotherapy in patients with remission than those in patiens with no remission （P <0.05）. Serum OPN and VEGF levels were higher before and after chemotherapy in patients with relapse than those in patients with no relapse （P <0.05）. Spearman’s correlation analysis showed that serum OPN and VEGF levels were negatively correlated with the remission rate （r=-0.782， -0.858， P <0.05） and positively correlated with the relapse rate （r=0.822， 0.896， P <0.05） in AML patients undergoing chemotherapy. The results of receiveroperating characteristic （ROC） curve analysis showed that the combination of serum OPN and VEGF levels had good value in predicting relapse in AML patients before and after chemotherapy， with the best predictive value at 2 courses of chemotherapy. Conclusion Serum OPN and VEGF levels are closely correlated with the chemotherapy sensitivity and relapse in AML patients， and the combination of serum OPN and VEGF levels is of good value in predicting relapse， which may be used as a reference index for the assessment of chemotherapy sensitivity and relapse.

[Key words] Acute myeloid leukemia; Serum osteopontin; Vascular endothelial growth factor; Chemotherapy; Sensitivity; Relapse

急性髓系白血病是臨床常見的急性白血病，包括所有非淋巴細胞來源的急性白血病，其病情嚴重，治療困難，常用化療治療效果欠佳，預后情況較差 [1]。因此，對其化療效果進行改善是目前亟須解決的問題。急性髓系白血病受到遺傳因素的影響較大，其發(fā)生發(fā)展涉及多個基因的影響[2]。而骨橋蛋白（osteopontin， OPN）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）均是與多種癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關的因子[3]。因此 OPN 和 VEGF 與急性髓系白血病發(fā)生發(fā)展亦可能相關，可能應用于其療效和預后等的評估，然而目前此方面研究仍較少，需進一步證實。因此，本研究選取2014年 1月至2016年 2月肇慶市第一人民醫(yī)院（我院）血液科急性髓系白血病患者62例，檢測其血清 OPN 和 VEGF 水平，并分析其與化療敏感性以及治療后復發(fā)等情況的相關性，旨在尋找有效方法對急性髓系白血病療效和復發(fā)評估干預，以期改善療效和預后情況。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2014年 1月至2016年 2月我院收治的急性髓系白血病患者62例為研究對象。納入標準：所有患者均符合中華醫(yī)學會血液學分制訂的《急性髓系白血病（復發(fā)難治性）中國診療指南（2011年版）》[4] 中的相關診斷標準，依照骨髓象、免疫學以及遺傳學檢測確診為急性髓系白血病，均為初診初治，且第一療程獲益，性別、年齡不限。排除標準： M3患者、合并其他內(nèi)外科病癥、精神異常、預計生存期短于1 個月以及中途轉出治療患者。5例患者因合并高血壓排除，2例因合并冠心病排除，3例因合并糖尿病排除，無患者中途轉出治療，最終納入急性髓系白血病患者62例，其中男35例，女27例，年齡11～ 86歲，平均（42.26±15.85）歲; WHO 分型[5]：M13 例， M222例， M412例， M523例， M6? 2例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，且患者均已簽署知情同意書。

1.2? 方法

62例急性髓系白血病患者均常規(guī)進行化療，化療采用 DA 方案，即阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A.，批準文號： H20100595）100～ 200mg 靜滴，第1 ～7 天、柔紅霉素（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批準文號： H44024361）40～ 60 mg 靜滴，第 1～ 3天，此為 1療程，間隔1 個月后進行第2 個療程治療，共治療 2個療程，期間注意對患者的心肝肺腎等重要臟器進行保護，并給予藥物止嘔、營養(yǎng)支持以及感染預防等多種措施干預，患者均完成2 個療程化療。化療期間無患者死亡，化療后患者均門診隨訪至少 1年，隨訪截止日期為2017年 3月 31日，期間無患者失訪，隨訪率為100%。

1.3? 檢測方法

分別在化療前、化療1 個療程以及化療2 個療程時取空腹靜脈血3 ml 用于血清 OPN 和 VEGF 水平的檢測，將獲得的血液標本常規(guī)進行離心和冷藏處理，在取樣后1 d 內(nèi)完成所有相關檢測，血清 OPN 和 VEGF 水平的檢測采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，采用儀器為德國 BMG Labtech 多功能酶標儀，相關試劑盒均由深圳晶美生物工程有限公司提供，操作由同一相關檢測經(jīng)驗1 年以上醫(yī)師根據(jù)儀器以及試劑盒說明書的引導進行。由主治醫(yī)師評價患者化療敏感性，并統(tǒng)計其隨訪期間復發(fā)率。

1.4? 觀察指標及評價方法

化療敏感性[6]：分為完全緩解、部分緩解和未緩解，其中完全緩解為患者的血常規(guī)和骨髓紅細胞和巨核細胞檢測結果恢復正常、原始粒細胞> 0.05且臨床癥狀和體征均消失;部分緩解為血常規(guī)檢測結果明顯好轉，原始粒細胞0.2～ 0.5且臨床癥狀和體征均好轉;未緩解為患者的血常規(guī)、骨髓象均無明顯好轉，且臨床癥狀和體征無明顯改善。總緩解率= （完全緩解+ 部分緩解）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。采用 Spearman 相關分析法分析急性髓系白血病血清 O P N 和 VEGF 水平與其化療敏感性和復發(fā)的關系，采用受試者操作特性曲線（R O C ）分析急性髓系白血病化療前后血清 O P N 和 V E G F 水平聯(lián)合預測其復發(fā)的價值，敏感度= 真陽性例數(shù)/（假陰性 +真陽性）例數(shù)×100%，特異度= 真陰性例數(shù) /（假陽性+ 真陰性）例數(shù)×100%，準確性=（真陽性+ 真陰性）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。

1.5? 統(tǒng)計學方法

采用 SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)± 標準差（x ±s）表示，行 t 檢驗，計數(shù)資料用[n （%）]表示，行χ2檢驗，采用 Spearman 進行相關性分析， P <0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1? 患者化療前后血清OPN和VEGF水平比較

與化療前比較，患者化療1 個療程以及化療 2個療程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低，與化療1 個療程比較，患者化療2 個療程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）。見表1。

2.2? 患者療效和復發(fā)情況分析

化療完成后對患者化療敏感性進行評價，其中完全緩解、部分緩解和未緩解例數(shù)分別為21例、22例和19例，患者總緩解率為69.35%[（21+22）/62]。隨訪期間復發(fā)患者18例，無復發(fā)患者44例，復發(fā)率為29.03%（18/62）。

2.3? 不同化療敏感性以及復發(fā)情況患者化療前后的血清OPN和VEGF水平比較

與緩解患者比較，未緩解患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高，差異有統(tǒng)計學意義（P <0 .0 5）。見表2。與未復發(fā)患者比較，復發(fā)患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。見表3。

2.4? 急性髓系白血病血清OPN和VEGF水平與其化療敏感性和復發(fā)的關系分析

Spearman 相關分析結果顯示，急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療緩解率呈負相關（r=-0.782、-0.858， P=0.000、0.000），與其復發(fā)率呈正相關（ r=0.822、0.896， P=0.000、0.000）。

2.5? 急性髓系白血病血清OPN和VEGF水平聯(lián)合預測其復發(fā)的價值分析

ROC 曲線分析結果顯示，急性髓系白血病化療前后血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預測其復發(fā)的價值良好，其中以化療2 個療程血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預測其復發(fā)的價值最優(yōu)。見表4 及圖1。

3 討論

近年來隨著生活方式和居住環(huán)境的改變，各類血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生率不斷升高。白血病是臨床較為常見的血液系統(tǒng)疾病，亦是嚴重危及人類健康和生命安全的血液系統(tǒng)疾病之一[7-8]。且急性髓系白血病作為侵襲性髓系腫瘤，其惡性程度高，病情發(fā)展快，治療困難，化療為目前常用手段[9-10]。雖然近年來隨著化療技術和藥物的不斷發(fā)展，白血病化療效果和生存預后均已取得了較大的改善，但仍有部分患者化療敏感性差，療效和預后欠佳[11]。本研究亦關注了急性髓系白血病患者的化療敏感性和復發(fā)情況，結果顯示，急性髓系白血病患者的化療敏感性為69.35%，其復發(fā)率為29.03%，其化療敏感性仍較差，1年復發(fā)率就高達30%，療效和預后情況均較差，改善急性髓系白血病化療敏感性和預后是目前亟須解決的難題。

與其他癌癥一樣，急性髓系白血病的發(fā)生發(fā)展與癌癥基因的激活和抑癌基因的失活密切相關，多個基因參與了其疾病發(fā)生和發(fā)展[12-13]。通過相關基因檢測和干預可能有助于改善急性髓系白血病療效和預后。OPN 為內(nèi)分泌性糖蛋白，可通過多種組織細胞合成分泌，可通過與受體以及 CD44結合而對下游效應基因進行調(diào)控，促進腫瘤血管生存和腫瘤生長[14-15]。VEGF 亦是與腫瘤血管生成和生長密切相關的因子，可通過與血管內(nèi)皮細胞上高親和力的受體結合，促進腫瘤新生血管形成，這些新生的血管可為腫瘤提供營養(yǎng)物質、氧供以及代謝渠道，促進腫瘤的不斷發(fā)展 [16-18]。因此， OPN 和 VEGF 與急性髓系白血病發(fā)生發(fā)展相關，可能反映其病情發(fā)展狀況，從而用于其療效和預后評估[19]。因此，本研究分析了急性髓系白血病患者的血清 OPN 和 VEGF 水平與化療敏感性和復發(fā)等情況的關系及其對疾病復發(fā)的預測價值。

本研究結果顯示，急性髓系白血病患者血清 OPN 和 VEGF 水平均較高，經(jīng)過一段時間的化療，其血清 OPN 和 VEGF 水平逐漸降低，提示血清 OPN 和 VEGF 水平與急性髓系白血病的發(fā)生發(fā)展均相關。且本研究化療未緩解患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均較高，而隨訪期間出現(xiàn)疾病復發(fā)患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平亦較高，提示其化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療敏感性及復發(fā)均可能相關。進一步的 Spearman 相關分析結果顯示急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療緩解率呈負相關，與其復發(fā)率呈正相關，可能用于其復發(fā)預后情況評估。而進一步的 ROC 曲線分析結果顯示，急性髓系白血病化療前后血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預測其復發(fā)的價值良好，其中以化療2 個療程血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預測其復發(fā)的價值最優(yōu)，化療期間尤其是化療結束時血清 OPN 和 VEGF 水平的檢測可了解其復發(fā)風險，尤其是對于化療結束時血清 OPN 和 VEGF 水平分別高于167.78、121.74 pg/ml 時需警惕其疾病復發(fā)風險，密切觀察，加強干預，以預防復發(fā)等不良預后情況的發(fā)生。而采取措施對 OPN 和 VEGF 進行調(diào)控亦可能有助于其疾病病情的控制以及預后情況的改善。雖然本研究提示急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療敏感性和復發(fā)均密切相關且聯(lián)合預測其復發(fā)的價值良好，但尚存在一定局限性，如并未對其具體作用機制及調(diào)控機制進行深入探討，后續(xù)將在擴大樣本納入數(shù)量的同時，加強對其調(diào)控機制的進一步分析，以期為該病的臨床治療及干預方案提供參考依據(jù)以理論支持。

綜上所述，急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療敏感性和復發(fā)均相關，可能用于其化療敏感性和復發(fā)的評估，指導臨床干預，以期改善療效和預后。

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（收稿日期：2021-10-21）