云南白藥膠囊減少鼻內鏡術中出血及促進鼻黏膜愈合的療效和安全性分析

薛 林，臧 雯，楊莉萍，李健鷹

(河北省石家莊市人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，河北 石家莊 050000)

鼻竇炎與鼻息肉是常見的耳鼻喉疾病，中國人群慢性鼻竇炎的總患病率為8%[1]，鼻息肉在人群中的發病率為1%～4%[2]。當藥物治療無效時，可考慮行手術治療，首選鼻內窺鏡手術，指在鼻內鏡監視下，糾正鼻腔解剖學異常，清除不可逆病變，盡可能保留鼻-鼻竇黏膜。鼻內鏡手術有創傷小，視野開闊等優點，但術中出血可能影響術中視野，導致手術并發癥。因此減少術中出血、促進鼻黏膜愈合可有效預防手術并發癥。既往研究證明，云南白藥可有效止血和促進傷口愈合[3-5]。目前缺乏關于云南白藥膠囊減少鼻內鏡術中出血的相關研究，本研究旨在評價云南白藥膠囊減少鼻竇炎/鼻息肉鼻內鏡術中出血及促進鼻腔黏膜愈合的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9月—2020年3月期間，納入北京同仁醫院、四川大學華西醫院、上海市第一人民醫院、南京軍區總醫院、石家莊市第一醫院、杭州市師范大學附屬醫院、四川省人民醫院7家醫院符合標準的患者200例，隨機分為試驗組和安慰劑組，每組100例。

所有患者均知情同意且簽署知情同意書。本研究經所有醫院的倫理委員會批準。

納入標準：①臨床診斷為慢性鼻竇炎/鼻息肉，且鼻竇CT掃描Lund-Mackay評分[1]為8～18分者；②術前檢查美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅰ～Ⅱ級手術患者，年齡18～60歲；③自愿受試并簽署知情同意書。排除標準：①經實驗室檢查有出血傾向或凝血功能障礙者；②近兩周內服用抗凝血藥物者；③有前期鼻竇手術者；④合并有嚴重的心腦血管、肝、腎和造血系統等疾病、哮喘、糖尿病、高血壓和精神病患者；術前以下檢查至少具備一項者[血紅蛋白(hemoglobin,Hb)<100 g/L，血小板(platelet，PLT)<80×109/L，丙氨酸轉氨酶(alanine transaminase，ALT)>1.5倍正常上限，肌酐(creatinine,Cr)>正常上限]；⑤妊娠、計劃妊娠及哺乳期婦女；⑥4周內曾參加過其他臨床試驗者；⑦對兩種以上食物或藥物過敏者；已知對本藥過敏者；過敏體質者；⑧研究者認為不宜納入者。脫落標準：試驗過程中，受試者自行退出者；發生嚴重不良事件、并發癥，不宜繼續接受試驗者；受試者依從性差，使用藥物<規定量的80%或>規定量的120%；破盲或緊急揭盲的病例；誤診、誤納、病例入組后全未用藥或無任何記錄可評價者。

1.2研究方法

1.2.1試驗設計 隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究，符合入選標準、排除和脫落標準的受試者。本文試驗對象選擇研究過程出現脫落率，為更好驗證藥物臨床結果選擇意向性分析(intention to treat set，ITT)人群和符合方案(per protocol set，PP)人群同時分析，當結果一致有助于確定研究結論。ITT人群指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。因為在隨機對照試驗中經常會有失訪的研究對象，失訪的研究對象由于數據的缺失，無法進行統計分析，如果是ITT分析，則是將全部患者納入分析，因為中途退出的研究對象，往往是因為不良反應，不能耐受等。而ITT分析納入分析則將最近一次的數據納入分析，所以ITT分析的結果更加保守。PP人群指符合納入標準、不符合排除標準、完成治療方案的病例，即對符合試驗方案、依從性好、完成CRF規定填寫內容的病例進行分析。PP分析，僅納入最終隨訪成功的研究對象，因為能夠最終隨訪成功，往往是耐受良好的患者，因此符合方案集分析，容易高估研究效應。

1.2.2用藥方法 試驗組和對照組分為給予云南白藥膠囊(250 mg/粒)和安慰劑(空白淀粉膠囊250 mg/粒)。術前3 d起服用，500 mg/次，4次/d，分別于早上7∶00、中午12∶00、下午5∶00、晚上10∶00口服。手術當天手術前不服藥，術后6 h繼續服用，服法同前，連續服用至術后28 d。除試驗用藥和術中用腎上腺素外，試驗期間禁止使用具有凝血及出血作用的中西藥物以及其他有可能干擾對本藥療效和安全性觀察的藥物。合并疾病所必須繼續服用的藥物或其他治療必須在研究病歷上記錄藥名(或其他療法名)、用量、使用次數和時間等，以便總結時加以分析和報告。

1.2.3療效評價 以術中出血量、單位時間出血量、鼻黏膜上皮覆蓋情況、Lund-Kennedy內鏡黏膜形態評分[1]為療效指標，同時觀察不良事件。出血量計算時間：從手術第一刀開始計算出血量，手術結束紗條填塞前終止。術中專門指定一人測吸引器中的吸入血量，及紗布的稱重(吸血前后紗布的重量)。鼻內鏡觀察時應進行錄像，并屏幕截圖，以供評價愈合療效及存檔備查。圖片應上傳至統一的郵箱，并專門指定一人閱片，以保證所有病例評價尺度的一致性。在術后、2、4、6、8周進行鼻內鏡觀察，比較兩組Lund-Kennedy內鏡黏膜形態評分的差異。

術中出血量計算：吸引器吸入血量+(吸血后紗布重量-吸血前紗布重量)。

單位時間出血量(mL/min)=術中出血量(mL)/手術時間(min)。

鼻黏膜療效判定標準：①痊愈：術腔已完全上皮化，無分泌物潴留；②好轉：術腔大部分上皮化，但有遷延性炎癥或少量分泌物；③無效：術腔息肉樣黏膜水腫，有較多分泌物，竇口或術腔閉塞。

1.2.4安全性評價 如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發生時間、嚴重程度、持續時間采取的有效措施和轉歸。

1.3統計學方法 應用SAS 9.1.3統計軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗、秩和檢驗、重復測量的方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般資料 共納入患者200例，試驗組100例，完成試驗92例，脫落8例，其中不良事件1例，缺乏療效0例，違背研究方案0例，失訪5例，被申辦方中止1例，其他1例；對照組100例，完成試驗87例，脫落13例其中不良事件0例，缺乏療效0例，違背研究方案1例，失訪10例，被申辦方中止1例，其他1例；納入ITT分析試驗組98例，對照組97例；納入PP分析集試驗組90例，對照組86例；納入安全性分析集試驗組98例，對照組97例。治療前，ITT人群/PP人群患者基本特征、生命體征、Lun-Mackay評分、過敏史、既往史和Lund-Kennedy內鏡黏膜形態評分資料兩組比較均無統計學意義(P>0.05)。見表1～2。

表1 ITT分析下兩組術前一般資料比較Table 1 Comparison of preoperative general data by ITT analysis between two groups

表1 (續)

表2 PP分析下兩組術前一般資料比較Table 2 Comparison of preoperative general data by PP analysis between two groups

2.2療效分析

2.2.1術中出血量情況 ITT人群分析試驗組術中出血量和術中單位出血量少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。PP人群分析試驗組術中出血量和術中單位出血量少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3～4。

表3 ITT分析下兩組出血量比較Table 3 Comparison of bleeding volume by ITT analysis between two groups

表4 PP分析下兩組出血量比較Table 4 Comparison of bleeding volume by PP analysis between two groups

2.2.2鼻黏膜恢復情況 ITT人群試驗組和對照組術后8周鼻黏膜上皮覆蓋率痊愈率試驗組為56.12%，對照組為38.14%，兩組比較差異有統計學意義(P=0.008)；總有效率試驗組為92.86%，對照組為76.29%，兩組比較差異有統計學意義(P=0.001)。PP人群試驗組和對照組術后8周鼻黏膜上皮覆蓋率痊愈率試驗組為56.67%，對照組為41.86%，兩組比較差異有統計學意義(P=0.041)；總有效率試驗組為95.56%，對照組為82.56%，兩組比較差異有統計學意義(P=0.008)。

ITT和PP人群試驗組和對照組術后2周、4周、6周、8周Lund-Kennedy內鏡黏膜形態評分呈下降趨勢，但是試驗組降低的更多。兩組的組間、時點間以及組間·時點間的交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5～6。

表5 ITT分析下兩組各時段Lund-Kennedy內鏡黏膜形態變化比較Table 5 Comparison of morphological changes of Lund-Kennedy endoscopic mucosa between two groups at different periods by ITT analysis

表6 PP分析下兩組各時段Lund-Kennedy內鏡黏膜形態變化比較Table 6 Comparison of morphological changes of Lund-Kennedy endoscopic mucosa between two groups at different periods by PP analysis 分)

2.2.3安全性分析 不良事件共發生2例，其中試驗組1例，為持續發熱，發生率為1.02%；對照組1例，為服后胃部不適明顯，發生率為1.03%；與研究藥物有關的不良事件對照組1例，發生率為1.03%；與研究藥物無關的不良事件試驗組1例，發生率為1.02%；試驗組發生1例導致脫落的不良事件。未發生嚴重不良事件。將與研究藥物有關的不良事件定義為不良反應，試驗組未發現不良反應，對照組發生不良反應1例，兩組不良事件發生率/不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

鼻竇炎與鼻息肉是耳鼻喉科常見病。藥物治療無效后，鼻內窺鏡手術是首選的外科治療手段。該手術創傷小，手術視野清晰、病變切除徹底，對鼻腔鼻竇生理功能影響小，被廣泛應用于鼻竇炎與鼻息肉治療[6]。鼻腔內的血管密集，其動脈主要來源于眼動脈和上頜內動脈，靜脈則是由克氏靜脈叢構成，因此鼻部手術容易出血，但是傳統外科止血方法有時難以應用[7]。并且術中出血量大可導致解剖標志辨認不清，成為手術并發癥的重要危險因素之一[1]。研究顯示鼻內窺鏡手術并發癥的發生率與傳統手術方式相比并沒有明顯降低，術后眶內血腫、嚴重鼻出血均是常見的手術并發癥。因此減少手術出血是預防手術并發癥和加快患者預后的重要措施之一。

云南白藥是我國經典的止血祛瘀消腫良藥，主要由三七、冰片和麝香等藥物組成，具有促進血小板凝聚、改善心肌循環、增加心肌供養，保護心肌作用；同時具有抗炎、增強毛細血管通透性作用[8-9]。云南白藥膠囊廣泛應用于多種手術，可有效減少出血量，促進傷口愈合。李勇等[10]研究表明，云南白藥膠囊應用于兒童橈骨遠端骨折復位經皮克氏針治療的臨床效果更好，可有效緩解疼痛、增快骨痂形成、縮短愈合時間，且無明顯不良反應。李寧忱等[11]研究表明，云南白藥膠囊可有效減少經尿道前列腺電切術中出血、并且無明顯不良反應。也有學者研究了云南白藥膠囊在鼻內鏡手術圍手術期的應用效果，袁曉輝等[12]對比比了云南白藥膠囊與立止血的止血療效，發現兩種藥物的有效率并無明顯差異；蔡麗等[13]發現云南白藥膠囊可以有效減少術中出血量和術后滲血，并且無明顯不良反應。以上研究雖然都研究了云南白藥膠囊對鼻內鏡手術的止血療效，但是評價指標單一，均只有臨床療效的評價指標，難以全面評估云南白藥膠囊的有效性和安全性。本試驗采用區組隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗設計方法，探析云南白藥膠囊減少鼻竇炎/鼻息肉鼻內鏡術中出血及促進鼻腔黏膜愈合的療效和安全性，并使用意向性分析人群和符合方案人群同時分析，以提高結果的可靠性。

本研究結果顯示，云南白藥膠囊可有效減少鼻內鏡術中出血量和單位出血量，提高了術后8周鼻黏膜覆蓋率，降低Lund-Kennedy內鏡黏膜形態評分的效果更明顯，并且沒有增加不良反應發生率。本研究沒有采用臨床療效作為評價指標，因為目前還沒有指南或者權威機構明確內鏡術中止血的評價標準，因此我們采用了更為客觀的出血量、單位出血量、鼻黏膜覆蓋率和Lund-Kennedy內鏡黏膜形態評分作為評價指標。研究結果提示云南白藥膠囊止血效果良好，能有效促進鼻黏膜愈合。現代醫學研究表明[14-16]，云南白藥膠囊可明顯促進堿性成纖維細胞因子(basic fibroblast factor，bFGF)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的生成，以及可顯著促進手術區bFGF的表達和肉芽組織的增生。bFGF與VEGF可促進成纖維細胞與血管內皮細胞生成，因此可以加速血管的生長及結締組織增生，減少組織液滲出，從而達到促進傷口愈合的作用，但是云南白藥作為國家的保密配方，其發揮止血、促進愈合的具體機制尚不清楚。

云南白藥的安全性，特別是口服制劑的安全性是大家所重點關注的。本研究中試驗組未發現與研究藥物有關的不良反應，對照組發生1例，兩組不良事件發生率比較無統計學意義。目前國內也對云南白藥膠囊的安全性開展了檢測工作，總體來看云南白藥膠囊的不良反應發生率低，安全性高[17]。田璟等[18]對東北、西南地區二、三級醫院應用云南白藥膠囊數據分析表明，不良反應主要表現為消化系統癥狀，如惡心、嘔吐等，兩地區云南白藥膠囊的不良反應率在0.1%～1%之間，屬于偶見級別，藥物整體安全性高。張琛等[19]對云南地區1 875例特殊人群患者(老年人、慢性病患者)應用云南白藥膠囊進行監測，云南白藥與其他藥物聯合使用不良反應發生率僅0.256%，安全性較高。

綜上所述，云南白藥膠囊能有效減少鼻內鏡術中出血量和單位出血量，能有效促進鼻黏膜愈合，且無明顯不良反應。