樂伐替尼聯合TACE治療不可手術切除原發性肝癌的臨床研究

鐘明艷，冷幸新，劉波，李潔，周燕鳳

（1.萍鄉市第二人民醫院腫瘤科，萍鄉 337000；2.高安市人民醫院消化內科，高安 330800）

原發性肝癌是腫瘤科常見疾病。治療早期肝癌的首選手段是外科手術切除，但肝癌因為起病隱匿、癥狀不典型等特點，大多數患者確診時已無法接受手術切除治療[1]。目前，在不可手術切除肝癌的治療中肝動脈化療栓塞術（TACE）已經作為臨床首選治療手段。但是TACE手術也存在著栓塞不完全、治療次數多等缺點[2]。本研究通過臨床隨機、對照研究對樂伐替尼聯合TACE治療不可手術切除原發性肝癌的臨床研究的療效、患者生活質量、不良反應發生情況進行評價，并與單純介入進行對比確定本治療方法是否安全，療效是否可靠，是否具有明顯優越性，為不可手術切除原發性肝癌患者提供效果更好的臨床方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象為2019年5月至2019年12月間萍鄉市第二人民醫院腫瘤科收治的原發性肝癌患者60例，患者均經CT、病理及細胞學檢查并結合臨床診斷等符合中國抗癌協會肝癌專業委員會制定的《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準》[3]。納入標準：（1）Child-pugh分級均為A級和B級。（2）KPS評分60分以上，預計生存周期3個月以上。（3）無TACE手術禁忌證，主要器官功能無明顯障礙。（4）經外科會診無法行手術切除者。排除標準:（1）嚴重黃疸、大量腹水者。（2）嚴重肝腎功能不全或重度肝硬化者。（3）門靜脈主干完全阻塞者。（4）伴有遠處轉移者。研究對象擬定樣本數量（n=60）。隨機分為觀察組以及對照組各30例。觀察組為樂伐替尼聯合TACE治療不可手術切除原發性肝癌。對照組為單純TACE治療不可手術切除原發性肝癌。其中，對照組男/女為26/4，平均年齡(40.3±6.4)歲，AFP平均水平 (956±475)ng/mL，Child-pugh分級:A級26例，B級4例，行單純TACE治療不可手術切除原發性肝癌。觀察組男/女為28/2，平均年齡(43.5±7.8)歲，AFP平均水平(1002±543)ng/mL，Child-pugh分級:A級24例，B級6例，行樂伐替尼聯合TACE治療不可手術切除原發性肝癌。兩組患者年齡、性別、KPS評分、肝功能、AFP、Child-pugh分級、分期、既往是否接受外科手術治療等差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用單純TACE術：患者取平臥位，術野常規消毒，鋪巾。以2%利多卡因5 mL局麻麻醉后，采用Seldinger技術，穿刺右側股動脈置鞘，循導絲插入5FRH導管。確認導管端部位于肝總動脈后，用4mL/s流速注入造影劑（碘伏醇），連續攝片，行數字減影血管造影，由介入醫師（主治醫師及以上職稱醫師）分析數字造影血管造影圖像，明確肝臟腫瘤的部位、大小、數目及供血動脈情況。根據病變范圍行肝固有動脈或肝左、肝右動脈灌注化療，化療藥物選擇5-FU1000mg、奧沙利鉑100mg、表阿霉素40mg，二到三聯用藥，預混液由化療藥物與超液化碘油配伍成混合制劑5～10mL。必要時，可通過使用明膠海綿顆粒、載藥微球等實施動脈栓塞。預混液劑量亦可根據患者實際病情進行動態調整。治療結束后，拔管、穿刺部位沙袋壓迫止血，穿刺側肢體制動12h，平臥24h，以防穿刺部位出血和血腫形成。 2次為一療程，間隔時間4～6周。術后予以止吐、護胃、護肝等治療。

1.2.2 觀察組 在TACE治療后1周左右，給予樂伐替尼治療，體重≥60kg，每日一次；體重＜60kg，8mg，每日一次，用藥時間至再次行TACE術前一天停止，連續治療6周為一個療程，根據患者的不良反應調整用藥。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清相關指標 谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、缺氧誘導因子(HIF-1α)、血清血管內皮生長因子(VEGF)及甲胎蛋白(AFP)。

1.3.2 療效評價 根據RECIST實體瘤評價標準評價近期療效。術后4～6周復查肝臟CT平掃+增強評定療效，并進行分層分析對比：(1)完全緩解（CR）：CT未見腫瘤病灶；(2)部分緩解（PR）：病灶直徑總和縮小超過30%；(3)穩定（SD）：病灶直徑總和縮小小于30%或增加小于20%；(4)進展（PD）：病灶直徑總和增加超過20%或出現新的病灶；(5)有效率RR＝CR＋PR（完全緩解+部分緩解）[4]。

1.3.3 生活質量 由患者本人填寫QLQ-C30量表，并由我科室專科護士收集、分析，收集兩組患者治療前后（間隔3個月）治療依從性和生活質量評分（總健康狀況，功能領域包括軀體、角色、認知、情緒和社會功能，癥狀領域包括疲勞、疼痛、惡心嘔吐，6個單一條目包括氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經濟困難）。

1.3.4 不良反應 收集兩組患者不良反應，并根據WHO抗癌毒副作用分級標準進行分級。

1.4 統計學方法 患者使用SPSS17.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料用(±s)表示，采用t檢驗或方差分析；計數資料以率[n(%)]表示，采用X2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療血清指標前后變化 兩組治療前AST、ALT、HIF-1α、VEGF、AFP差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組AFP及VEGF低于對照組，差異有統計學意義，P＜0.05。見表1。

表1 治療前后患者血清指標比較

2.2 療效 觀察組有效率為66.7%（20/30），對照組有效率為36.7%（11/30），觀察組高于對照組（χ2=6.696，P＜0.05）。其中對兩組進行分層分析：AFP≥200ng/mL及＜200ng/mL兩個亞組行在對照組中對比，P＞0.05為差異無統計學意義，但在觀察組中AFP≥200ng/mL亞組有效率高于＜200ng/mL亞組，χ2=7.500，P＜0.05為差異有統計學意義。

2.3 兩組生活質量對比 兩組的生活質量對比，觀察組軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 兩組不良反應 對照組共發生腹痛反應18例(60%)、發熱10例(33.3%)、疲勞16例（53.3%）、骨髓抑制6例(20%)、惡心嘔吐12例(40%)，其他4例(13.3%)；而觀察組發生腹痛反應14例(46.7%)、高血壓10例(33.3%)、發熱12例(40%)、骨髓抑制4例(13.3%)、惡心嘔吐12例(40%)，疲勞18例（60%）肌肉痛2例(6.7%)，手足綜合征6例（20%），其他2例(6.7%)。兩組患者腹痛、發熱、疲勞、骨髓抑制、惡心嘔吐的不良反應發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。不良反應經對癥治療后均有所緩解。

表2 兩組患者療效比較

表3 AFP值亞組療效比較

表4 兩組患者生活質量評定得分

3 討論

肝癌是嚴重威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一[5]。在我國，肝癌以肝細胞肝癌(HCC)最常見，占90%左右，常合并肝炎肝硬化，其次是膽管細胞癌和混合型癌[6-7]。以肝切除術為代表的外科治療仍是肝癌首選治療方法，但肝癌患者大多數發病比較隱匿，早期診斷困難，在確診時多數已達中晚期，手術切除率低，因此非手術療法是中晚期肝癌的重要治療方式，尤其近年來逐漸開展的一些新的非手術治療方法更是為中晚期肝癌患者的治療帶來了更多的選擇，并大大改善了患者的預后。目前主要方式主要有肝動脈插管栓塞化療、分子靶向及化療藥物治療、放射治療、局部消融治療等[8-9]。

目前經肝動脈插管化療栓塞術(TACE)被推薦為中晚期肝癌首選標準治療[10]。對于肝功能Child-Pugh A-B、腫瘤大小超過5 cm或多發腫瘤無脈管侵犯和肝外轉移的患者可作為首選方法。TACE不但用于晚期無法手術切除患者，也用于術后或肝移植后的輔助治療，或與射頻消融等非手術療法聯合應用，其有效率大為提高[11-13]。

樂伐替尼是由日本衛才公司開發的一種靶向藥物，于2015年2月獲美國FDA批準上市，是一種口服多靶點酪氨酸酶抑制劑(TKI)，作用于影響血管生成的因子和成纖維細胞生長因子受體及有關酪氨酸激酶受體，包括血小板衍生生長因子受體、干細胞因子受體和RET，通過多種途徑發揮抗腫瘤作用[14-15]。

本研究中選擇我科收治的原發性肝癌患者，觀察組為樂伐替尼聯合TACE治療不可手術切除原發性肝癌。對照組為單純TACE治療不可手術切除原發性肝癌。觀察比較兩組AST、ALT、HIF-1α、VEGF及AFP血清相關指標。結果，觀察組與對照組AFP及VEGF有統計學差異，療效有統計學差異，觀察組中AFP≥200 ng/mL亞組的療效與AFP＜200 ng/mL亞組的療效差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的生活質量對比，軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的不良反應差異無統計學意義（P＞0.05）。這表明了樂伐替尼聯合TACE治療不可手術切除原發性肝癌患者中療效顯著，尤其是在AFP≥200 ng/mL的患者療效優于AFP＜200 ng/mL患者，可以提高患者生活質量，且耐受性好，值得在臨床上推廣。