局部枸櫞酸鹽抗凝在高出血風險患者連續性血液凈化治療中的應用

劉麗蓉?王曉紅?丁玉青?戴叔偉

摘要：目的：探索進行連續性血液凈化治療的高出血風險患者的最合適的枸櫞酸鈉局部抗凝初始劑量。方法：研究對象是2020年9月至2021年1月在深圳恒生醫院ICU進行連續性血液凈化治療的14例有出血風的患者，CRRT治療時使用枸櫞酸鈉局部抗凝，在透析導管引血端泵入枸櫞酸鈉，在透析導管回血端或中心靜脈導管泵入葡萄糖酸鈣，監測離子鈣水平，將濾器后離子鈣水平維持在0.25-0.35mmol/L之間，體內離子鈣維持在1.0-1.35mmol/L，分為兩組，每組7人，血流量均為200ml/min，A組以血流量（ml/min）×1.5為枸櫞酸鈉的流量（ml/h）=300ml/h為起始劑量，葡萄糖酸鈣泵速為20ml/h，B組以血流量（ml/min）×1.8為枸櫞酸鈉的流量（ml/h）=360ml/h為起始劑量，葡萄糖酸鈣的起始劑量為10ml/h，兩者做對比，以離子鈣濃度平均值最接近理想數值，為最合適初始劑量。結果：兩者平均值比較用t檢驗，P<0.01差異有極顯著性意義，前者更接近理想數值。

關鍵詞：血液凈化;出血風險;局部抗凝;枸櫞酸鈉

【中圖分類號】R554 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--02

Abstract：Objective ：To explore the most appropriate initial dose of regional citrate anticoagulation for patients with high bleeding risk treated with continuous blood purification.Methods：the subjects were 14 patients at risk of bleeding who underwent continuous blood purification treatment in ICU of Shenzheng Hengsheng Hospital? from September 2020 to January2021， sodium citrate was used for regional anticoagulation during ，CRRT，sodium citrate was pumped into the blood leading end of dialysis catheter，calcium gluconate was pumped into the blood returning end of dialysis catheter or central catheter，and the level of ionic calcium was monitored.The level of ionic calcium after filter was maintained at 0.25-0.35mmol/L，and the level of ionic calcium in the body was maintained at 1.0-1.35mmol/L.They were divided into two groups.，there were 7 people in each group，and the blood flow was 200ml/min， in group A the blood flow （ml/min）×1.5 is the flow of sodium citrate（ml/h）=300ml/h as the starting dose，the pump speed of calcium gluconate is 20ml/h，and in group B the blood flow （ml/min）×1.8 is the flow rate of sodium citrate（ml/h）=360ml/h as the initial dose，and the initial dose of calcium gluconate is 10ml/h，compared with the two ，the average value of ionic calcium concentration was closer to the ideal value is the most appropriate initial dose.Results：there was significant difference between the two mean values by t-test （P<0.01），and the former was closer to the ideal value.

key words：Blood purification; Risk of bleeding; Regional anticoagulation; Sodium citrate

連續性血液凈化治療是目前ICU救治重癥患者的重要治療手段之一，有研究證實對膿毒癥患者進行常規治療的基礎上對其實施血液凈化治療能顯著改善其血清ALT、Scr、BUN、PCT及CRP水平，降低其病死率[1]，其中CVVH（continuous veno-venous hemofiltration）在腎功能障礙、高鉀血癥、代謝性酸中毒、急性心力衰竭等嚴重危及生命的疾病中發揮著至關重要的作用[2]。抗凝技術在連續性血液凈化治療中必不可少，而重癥患者有出血風險的患者不在少數，比如近期腦出血、復合外傷、近期手術、血小板減少、PT、APTT延長、皮膚有瘀點、瘀斑，對于重癥患者有出血傾向的患者，全身抗凝無疑會加重出血，而局部抗凝技術在這一類患者中至關重要。局部抗凝是在血液凈化管路的引血端加入抗凝藥物，體外管路和血液凈化器的血液達到抗凝狀態，但患者體內的凝血功能保持正常[4]。掌握局部抗凝藥物最合適的劑量，能快速達到抗凝效果，且對體內凝血功能影響達到最小。相關研究表明應用枸櫞酸鈉抗凝效果確切能有效減少出血并發癥的發生，逐漸成為高危出血傾向患者血液凈化最理想的抗凝技術[3]。但仍存在不少問題，出血發生率仍較前高，主要原因是因為不能將體內的離子鈣以及濾器后鈣離子濃度迅速控制在理想范圍。起始上機的幾個小時內枸櫞酸鈉及葡萄糖糖酸鈣用量不恰當，導致枸櫞酸鈉進入體內發揮全身抗凝作用，如能掌握最合適的抗凝初始劑量，就能最大程度減少局部抗凝藥物對全身凝血功能的影響。本研究通過兩種不同起始劑量的4%枸櫞酸鈉以及葡萄糖酸鈣對比，以最快速達到理想離子鈣濃度、調整次數最少為最合適劑量。

方法：本文的研究對象是2020年9月至2021年1月深圳恒生醫院ICU進行連續性血液凈化治療的14例有出血風險使用枸櫞酸鈉體外抗凝的患者，有持續活動性出血、肝功能障礙以及有嚴重高鈣血癥以及嚴重低血鈣的患者不納入本研究。使用貝朗血液濾過機，模式為CVVH，均為后稀釋，在CRRT治療時使用成都青山利康藥業有限公司生產的抗凝血用枸櫞酸鈉溶液，濃度為4.0%，進行體外外抗凝，在透析導管引血端泵入枸櫞酸鈉，在透析導管回血端或中心靜脈導管泵入葡萄糖酸鈣注射液（四川美大康華藥業生產），需要將濾器后鈣離子水平維持在0.25-0.35mmol/L之間，體內離子鈣維持在1.0-1.35mmol/L，通過降低體外循環管路中的離子鈣濃度發揮抗凝作用，而在回血端補充足夠的葡萄糖酸鈣，使體內鈣離子維持在理想范圍，而不影響體內凝血機制[4]，分為兩組，每組7人，血流量均為200ml/min，A組以血流量（ml/min）×1.5為枸櫞酸鈉的流量（ml/h）=300ml/h為起始劑量，葡萄糖酸鈣起始劑量為20ml/h，B組以血流量（ml/min）×1.8為枸櫞酸鈉的流量（ml/h）=360ml/h為起始劑量，葡萄糖酸鈣的起始劑量為10ml/h[4]，兩者做對比，記錄上機2小時后測得體內離子鈣以及體外循環管路中濾器后的離子鈣濃度數值，A組濾器后離子鈣平均值為0.31mmol/L，體內外周動脈血離子鈣平均值為1.36mmol/L，而B組濾器后離子鈣平均值為0.15mmol/L，體內外周動脈血離子鈣平均值為0.58mmol/L，其中有3例出現出血癥狀，兩組均未發生堵濾器現象，均達到治療時間正常下機。A組更接近理想數值，兩者濾器后離子鈣平均值比較用t檢驗，t=4.00，T0.01，7=3.499，P<0.01，兩者差異有極顯著意義;兩者體內動脈血氣分析離子鈣平均值比較用t檢驗，t=7.09，T0.01，7=3.499，P<0.01，兩者差異有極顯著意義;A組的抗凝效果優于B組。且A組每位患者24小時內只需調整1-3次，但B組每位患者需調整4-6次。由此可見血流量為200ml/min時，血流量（ml/min）×1.5為枸櫞酸鈉的流量（ml/h），葡萄糖酸鈣泵速為20ml/h，優于血流量（ml/min）×1.8為枸櫞酸鈉的流量（ml/h），葡萄糖酸鈣的起始劑量為10ml/h。

結論：綜上所述，對于有高出血風險患者血流量為200ml/min時4%枸櫞酸鈉泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×1.8，劑量過大，葡萄糖酸鈣起始劑量10ml/h，劑量過小，不管血流量多少一律將葡萄糖酸鈣起始劑量定為10ml/h并不科學，葡萄糖酸鈣泵速應隨4%枸櫞酸鈉泵速及血流量變化而變化，不宜一律起始劑量為10ml/h。 當血流量等200ml/min時，枸櫞酸鈉泵速（ml/h）為血流量ml/min×1.5為起始劑量，葡萄糖酸鈣泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×0.1為起始劑量，能使體內及濾器后離子鈣濃度在較短時間內達到理想范圍，并較長時間維持在理想范圍內，大大減少了反復抽血復查的次數，減少因初始劑量使用不當而對體內凝血功能的影響，降低出血風險。另有研究表明枸櫞酸鈉泵速（ml/h）為血流量ml/min×1.5為起始劑量優于枸櫞酸鈉泵速（ml/h）為血流量ml/min×1.3為起始劑量[5]。因此，當血流量等200ml/min時，枸櫞酸鈉泵速（ml/h）為血流量ml/min×1.5為起始劑量，葡萄糖酸鈣泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×0.1為起始劑量，是完全可行的。

討論：枸櫞酸鈉抗凝原理：血清離子鈣屬于凝血因子中的共同因子，參與凝血瀑布反應中多個環節，Ca2+與Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅢ因子的活化以及纖維蛋白原轉化為纖維素相關，枸櫞酸鈉通過絡合作用，降低血清鈣離子濃度，阻斷其作用，進而阻斷了血液凝固過程，而這種作用是可逆的，只要再加入足夠的鈣離子，凝血功能則能立即恢復正常[4，6]。需要將濾器后離子鈣水平維持在0.25-0.35mmol/L之間，體內離子鈣維持在1.0-1.35mmol/L，通過降低體外循環管路中的離子鈣濃度發揮抗凝作用，而在回血端補充足夠的葡萄糖酸鈣，使體內鈣離子維持在理想范圍，而不影響體內凝血機制，在體外管路引血端輸注枸櫞酸三鈉[Na3（C6H5O7）]，枸櫞酸根通過絡合作用螯合血清中的離子鈣而阻斷體外循環管路中的凝血過程實現抗凝[4]。然后，經濾器后或回血端適當補充Ca2+，使體內血清離子鈣維持在正常水平，不影響體內凝血功能[4]。高出血風險患者抗凝更應慎重，本研究通過總結在臨床工作中高出血風險患者CRRT治療時枸櫞酸鈉體外抗凝的經驗，采用t檢驗，得出血流量為200ml/min時，最佳起始劑量：枸櫞酸鈉泵速ml/h為血流量ml/min ×1.5，葡萄糖萄糖酸鈣泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×0.1 ，而枸櫞酸鈉泵速ml/h為血流量ml/min ×1.8劑量過大，葡萄糖萄糖酸鈣泵速10ml/h劑量過小。從理論上來講， 將濾器后離子鈣水平維持在0.35mmol/L以下，就能達到抗凝效果，A、B兩組均能達到;要將體內離子鈣維持在1.0mmol/L以上才避免出血發生，B組體內離子鈣平均水平遠低于1.0mmol/L，無疑增加了出血風險，且從抽血送檢到結果回報再進行調整需要一段時間，這期亦有較大出血風險。增大枸櫞酸鈉的劑量有可能導致枸櫞酸鈉在體內蓄積，進而出現高鈉血癥、代謝性堿中毒、低鈣血癥等并發癥[2]，且枸櫞酸鈉用量過大，易導致枸櫞酸鹽蓄積，枸櫞酸蓄積達到3天以上患者病死率為100%[7]。200ml/min是臨床上CRRT治療時最常用的血流量，使用本文所推薦的劑量，方便快捷，能在最短時間內將濾器后離子鈣濃度以及體內離子鈣濃度控制在理想范圍，為臨床工作提供了便利，減少抽血復查次數，減少醫務人員工作量。本研究不足之處：樣本量偏小，尚未制定出不同血流量時枸櫞酸鈉抗凝的詳細方案，理論上講血流速越快越不容易凝血，血流增大時枸櫞酸鈉使用比例可適當減小，臨床工作中應盡量加大血流量，減少枸櫞酸鈉使用比例，減少出血風險，又能有好的抗凝效果，相反血流速越小越容易凝血，如果血流量過小，需加大枸櫞酸鈉的使用比例，反而得不到好的抗凝效果，堵濾器機率增大，且出血風險大大增加，已在少數患者的治療過程中得證實，但需擴大樣本量，進一步驗證。

參考文獻：

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（7）SchultheiβC，Saugel B，Philip V，et al.Continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation in patients with liver failure：a propective observation study[J].Crit Care ，2012，16（4）：R162.