關于《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》下的解讀

劉嶺?尚明彩?周曉娜?顏雁

摘要：本文介紹了《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》實施后，按照研發生產主體合規因素劃分風險等級，現場核查基于風險進行確立;按照產品分類，進行的注冊檢驗分類及流程本文對研發生產主體在日常運行過程中質量管理方面進行深度思考。藥品研發數據是藥品的安全性、有效性及質量可控的重要證據，是藥品注冊核查的主要內容。

關鍵詞：現場核查? 風險評估 注冊檢驗 真實可靠

【中圖分類號】 F763 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--02

ABSTRACT Objective： This paper introduces that after the implementation of “Drug Registration Verification and Inspection Start Procedure （Trial）”， risk levels are divided according to the compliance factors of r&d and production subjects. This paper gives in-depth consideration to the quality management of R&D and production subjects in their daily operation.? Drug development data is an important evidence of drug safety， effectiveness and quality control， and is the main content of drug registration verification.

KEY WORDS ：on-site verification? risk assessment Through registration true and cerdible

背景：2021年12月20日，國家藥監局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發布《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》（以下簡稱《程序》），自2022年1月1日起實施。該《程序》是對《藥品注冊管理辦法》（2020年7月1日實施）的具體落實，詳細規范了藥品注冊核查檢驗啟動工作內容，確立了“基于風險”的注冊核查啟動模式，對藥品注冊核查與注冊檢驗啟動的原則、程序、時限和要求進行了規定[1]。

一、藥品注冊核查啟動工作模式的發展歷程

自2007年至2022年，歷經15年，從最初的“逢審必查”到如今的確立“基于風險”啟動審查，是對藥品注冊工作核查工作提出了更高的要求，對藥品質量提出更嚴格要求，對藥品研發及生產企業的質量體系提出了更為直接的要求，總體縮短了藥品上市審評審批的總時限，有利于提升中國制藥產業的整體水平和健康有序發展。

二、新版藥品注冊核查與注冊檢驗解析

1.注冊核查與注冊檢驗的原則

審評中心根據已受理申報資料中的生產工藝和質量標準開展注冊核查與注冊檢驗。當生產工藝和質量標準已經核準時，應按照核準的進行核查。并且要求藥品研發或生產企業的申報資料與實際研制、生產的工藝和質量標準保持一致，這是基本原則。

1.1注冊核查發起：根據藥品的創新程度或變更情況、藥品研發機構既往接受檢結果情況，審評中心基于風險的角度決定是否啟動注冊核查。一旦啟動核查的，生產企業的GMP合規性也是現場檢查的重要組成部分。首先，重點檢查的是對申報資料與實際研制、生產的工藝和質量標準是否一致。第二，檢查是否基于申報的資料或生產工藝、質量標準建立企業內部的質量程序文件，并按照已建立的程序文件執行。第三，檢查數據與記錄的及時、準確、真實、完整、可追溯性。

1.2注冊檢驗發起：

①對于需要注冊檢驗的上市許可申請情形，申請人在受理前未提出藥品前置注冊檢驗的，應在受理時向申請人開具注冊檢驗通知書，并告知藥品檢驗機構。

②對于上市后變更的補充申請情形，如果需要注冊檢驗的，原則上在受理時開具注冊檢驗通知書，特殊情形除外。

③對于審評過程中基于風險提出質量標準單項或部分項目復核的藥品注冊申請情形，需向申請人開具藥品檢驗通知書，并告知相應藥品檢驗機構。

關于注冊檢驗檢驗重點關注與日常監督檢驗或者委托檢驗有明顯區別，區別點在于注冊檢驗重點關注對質量標準中項目設置是否合理全面，建立的檢驗方法是否可行，特別是項目的限度是否能有效控制產品質量，是否注冊關聯藥典標準等，實現實驗室重現和審核，并得出結論。

2.注冊核查風險因素分析

藥品審評中心基于風險評估決定是否啟動藥品注冊核查與注冊檢驗。風險因素從藥品的品種因素和研發生產主體的合規因素進行評估。風險等級判定原則為：風險就高原則、動態調整原則、二輪評估形成閉環監管。

品種因素考慮的方向有：（一）藥品上市許可申請：藥物研發的創新程度（新藥）、藥品類型（化學藥、生物制品、中藥復方制劑和中藥注射劑）、生產工藝（新技術）和設施（特殊品種如疫苗和血液制品及細胞治療品種）等。（二）涉及藥品生產過程中處方工藝或生產批量重大變更，或者新增臨床試驗數據等的補充申請;（三）其他需要啟動注冊核查的藥品注冊申請。

對以上因素進行歸納，發現審評中心對于藥品的安全性、創新程度、重大變更、用途作為風險評估的主要要素進行劃分高、中、低三個風險情形。

《程序》明確要求對高風險等級的應當啟動注冊核查，對其他風險等級的藥品注冊申請按比例隨機啟動注冊核查。風險定級時，對品種因素和研發生產合規因素綜合考慮，兩者取高一階為最終風險等級。對于藥品注冊申請所涉及的輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器生產企業、供應商或者其他受托機構。必要時，可在啟動注冊核查時一并啟動延伸檢查。這里的延伸檢查方向有：參與藥學研制、藥理毒理學研究、臨床試驗以及生產制造的相關單位和機構，例如藥品研發與檢測第三方機構等。

藥審中心確定啟動核查的，通知藥品核查中心實施核查，并告知申請人，涉及生產現場核查的要通知各地省局是否進行現場核查。值得一提的是，之前已通過藥品GMP符合性檢查的，根據風險評估決定是否開展上市前的GMP合規性檢查，充分考慮有關藥品上市的各種情形，為加快藥品上市做了充分的評估。

研發生產主體合規因素重點關注重大不合規問題，其中，法規符合性為基本要求、數據真實性、可靠性和完整性是藥品注冊核查的主要內容。在審評過程中發現申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報等情形，需要現場核實的，對藥品注冊申請啟動有因檢查，例如穩定性試驗結果存在時間邏輯問題時、質量指標趨勢分析波動異常時，譜圖積分異常時，數據追溯不一致時，或者經舉報時。對研發生產主體注冊核查被發現其存在真實性存疑、一致性或嚴重數據可靠性問題的，對該主體涉及的其他在審的藥品注冊申請啟動有因檢查。例如，國家總局《關于開展藥物臨床試驗數 據自查核查工作的公告》（2015 年第 117 號）[4]明確提出自查的內容包括“（一）核對鎖定的數據庫與原始數據一致性，統計分析以及總結報告數據與原始記錄及數據庫的一致性;數據鎖定后是否有修改以及修改說明等。（二）測試儀器（如 HPLC、GC、LC-MS/MS、ICP-MS）等主要的試驗儀器設備運行和維護、數據管理軟件稽查模塊的安裝及其運行等”。

合規因素導致的高風險，若連續3次注冊核查未發現重大不合規問題可降級為中風險。但當有涉及到真實性、收受回扣等不正當利益的情形發生時，一經查實，即日起5年內保持高風險不做調整，是重點檢查監督對象，這就要求持有藥品注冊批件的企業，在日常生產、質量管理體系、質量保證、質量管理風險等方面，嚴格按照注冊要求制定相應的質量體系文件，并嚴格執行與記錄。同理，合規因素導致的中風險，連續2次核查未發現重大不合規問題，降級為低風險，其中涉及利益相關方的不降級，例如當有委托檢驗、委托生產等情形時，應首先考慮是否有利益關聯，應避免發生此類情形的出現。研發生產主體既往發現過重大不合規問題，后續檢查仍有相關問題的，升級為高風險;在不合規問題整改不徹底，不認可的情形也在評估范圍內。在相關單位檢查完成出具檢查結論后，企業應當就出具的不符合項立即成立質量改進小組，對不符合問題進行分析經風險評估后，制定糾正預防措施，并盡快完成，形成整改報告，在規定的實現內遞交至相關部門。下次核查時，上一次的整改報告及整改內容的核實是必查內容，且會對上次的整改內容出具結論。對企業的整理合規性有最直觀的評價，是后續核查頻次、核查力度的重要依據，應重點關注。

通常情況下，現場核查以確證性臨床試驗、生物等效性研究等藥物臨床試驗相關批次為起點，到商業化規模生產工藝驗證批次前為止，重點包括確證性臨床試驗批次/生物等效性研究批次等藥物臨床試驗批次、技術轉移批次、申報資料所涉及的穩定性試驗批次等影響藥品質量評價的關鍵批次，對數據真實性、完整性進行核查，確證申報資料的準確性，生物等效性，安全性，有效性。必要時，可前溯至研究立項、處方篩選、工藝優化等研究內容[5]。

3.注冊檢驗工作分析

藥品檢驗工作程序包括對注冊檢驗情形進行分類，對啟動注冊檢驗的節點進行控制，并對注冊檢驗時提供的樣品進行明確規定，總結如下：

三、結語

隨著新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》的正式實施，藥品審評中心聯合藥品審核查驗中心、藥品檢定研究院對注冊核查與注冊檢驗出臺的工作程序，是確認申報注冊藥品研究資料真實性、保障藥品上市后質量安全性的重要憑證，提高藥品研發生產機構自我質量意識、規范操作提出了意見與建議。目前，企業對現場核查范圍與內容缺乏理解，該程序給研發生產企業指出了明確的方向，可加快企業自查自糾，為提高藥品質量與安全性增加了保障，明確了從源頭上控制藥品上市后的質量安全風險，對百姓用藥安全從源頭上提供有力保障。

參考文獻：

[1] 國家藥品監督管理局藥品審評中心.《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》，（2021年第54號）

[2] 國家藥品監督管理局藥品審評中心.《藥品注冊管理辦法》，（局令第28號）

[3] 國家市場監督管理總局. 《藥品注冊管理辦法》，（國家市場監督管理總局令第27號）

[4] 國家食品藥品監督管理總局 . 關于開展藥物臨床試驗 數 據 自 查 核 查 工 作 的 公 告 [EB/OL].（2015-07-22） [2015-11-05]. http： //www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/ 124800.html.

[5] 國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心.《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學研制和生產現場）（試行）》，（局令第28號）

第一作者簡介：劉嶺（1981-），女，漢族，山東濟南人，本科，藥學事業部，質量負責人，執業藥師

通訊作者簡介：尚明彩（1986-），女，漢族，山東濟南人，本科，藥學事業部 質量科，執業藥師