不同促排卵方案聯合宮腔內人工授精對多囊卵巢綜合征所致不孕患者子宮內膜厚度、妊娠結局的影響

辛秀

【摘要】 目的：探討不同促排卵方案聯合宮腔內人工授精（IUI）對多囊卵巢綜合征（PCOS）所致不孕患者子宮內膜厚度、妊娠結局的影響。方法：選取2018年1月-2019年1月佳木斯市婦幼保健院收治的120例PCOS致不孕患者，按照隨機數字表法分為枸櫞酸氯米芬（CC）組與來曲唑（LE）組，每組60例。分別采用枸櫞酸氯米芬、來曲唑促排卵，并行IUI術。比較兩組的卵泡發育情況、性激素[促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌激素（E2）、孕酮（P）]水平、子宮參數及妊娠結局。結果：促排卵治療后，CC組排卵數、平均卵泡≥14 mm個數均多于LE組，卵泡發育成熟率低于LE組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組促排卵治療之日到HCG日時間、未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組HCG日血清FSH、LH、E2、P水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。LE組IUI日子宮內膜厚度高于CC組，HCG日子宮動脈PI、RI均低于CC組，差異均有統計學意義（P<0.05）。IUI日，兩組子宮內膜厚度均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組HCG日的PI、RI均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組多胎妊娠、異位妊娠、流產率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。CC組的臨床妊娠率低于LE組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：來曲唑促排卵治療能增加PCOS致不孕患者子宮內膜厚度，提高子宮內膜容受性，來曲唑促排卵方案聯合IUI能提高患者妊娠率，值得推廣。

【關鍵詞】 多囊卵巢綜合征 不孕 氯米芬 來曲唑 宮腔內人工授精 子宮內膜厚度 妊娠結局

The Effect of Different Ovulation Induction Programs Combined with Intrauterine Insemination on the Endometrial Thickness and Pregnancy Outcome of Infertility Patients Caused by Polycystic Ovary Syndrome/XIN Xiu. //Medical Innovation of China， 2022， 19（11）： 0-022

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different ovulation induction programs combined with intrauterine insemination （IUI） on the endometrial thickness and pregnancy outcome of infertility patients with polycystic ovary syndrome （PCOS）. Method： A total of 120 patients with infertility caused by PCOS admitted to Jiamusi Maternal and Child Health Hospital from January 2018 to January 2019 were selected， they were divided into Clomiphene Citrate （CC） group and Letrozole （LE） group according to random number table method， with 60 patients in each group. Clomiphene Citrate and Letrozole were used for ovulation induction， and IUI was performed. Follicular development， sex hormone [follicle-stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， estrogen （E2）， progesterone （P）] levels， uterine parameters and pregnancy outcomes were compared between two groups. Result： After ovulation induction treatment， the number of ovulation and the number of average follicles ≥14 mm in the CC group were higher than those in the LE group， and the follicle maturation rate in the CC group was lower than that in the LE group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the time to HCG day of ovulation induction treatment and the incidence of luteinization unruptured follicle syndrome （LUFS） between the two groups （P>0.05）. There were no significant differences in serum FSH， LH， E2 and P levels between the two groups on HCG day （P>0.05）. The endometrial thickness in the LE group was higher than that in the CC group on IUI day， and the uterine artery PI and RI on HCG day in the LE group were lower than those in the CC group， the differences were statistically significant （P<0.05）. On IUI day， endometrial thickness in both groups were higher than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. PI and RI on HCG day in both groups were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the rates of multiple pregnancy， ectopic pregnancy and abortion between two groups （P>0.05）. The clinical pregnancy rate in the CC group was lower than that in the LE group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Letrozole ovulation induction therapy can increase the endometrial thickness and endometrial receptivity of infertility patients with PCOS， Letrozole ovulation induction program combined with IUI can increase the pregnancy rate， and it is worthy of promotion.

[Key words] Polycystic ovary syndrome Infertility Clomiphene Letrozole Intrauterine insemination Endometrial thickness Pregnancy outcome

First-author’s address： Jiamusi Maternal and Child Health Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.11.005

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性常見的生殖系統疾病，患病率8%～13%[1]。PCOS的發生與個人生活方式、遺傳因素、心理應激因素等密切相關，臨床表現有多毛、痤瘡、肥胖、不孕等[2]。PCOS患者不孕的主要原因是機體內分泌紊亂，阻礙卵泡的正常發育，使患者排卵稀少甚至長期不排卵[3]。同時，PCOS患者促黃體生成素（LH）異常導致了卵母細胞的成熟和受精受到影響，增加妊娠失敗的風險，且易導致患者流產[4]。此外，子宮內膜容受性也是影響PCOS所致不孕患者妊娠的重要因素，PCOS患者由于排卵異常，子宮內膜分泌不良，子宮內膜發育受阻礙，導致其容受性降低，增加妊娠失敗的概率[5]。隨著輔助生殖技術的發展及促排卵藥物不斷出現，使PCOS所致不孕患者的妊娠率有所提高。目前PCOS所致不孕患者助孕治療中的促排卵藥物較多，常用的有枸櫞酸氯米芬（CC）、來曲唑（LE）等，促排卵的作用機制不同，選擇適宜的促排卵藥物具有重要的意義。本研究觀察了不同促排卵方案聯合宮腔內人工授精（IUI）對PCOS所致不孕患者子宮內膜厚度、妊娠結局的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年1月佳木斯市婦幼保健院收治的120例PCOS致不孕患者。納入標準：（1）符合中華醫學會婦產科學分會內分泌學組及指南專家組制定的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》中診斷標準[6];（2）年齡<35歲;（3）至少一側輸卵管通暢;（4）垂體泌乳素水平正常，月經周期第1～3天性激素水平正常;（5）男方精液處理后活動精子≥100萬，畸形率≤96%。排除標準：（1）存在生殖泌尿系統畸形、感染;（2）合并嚴重遺傳疾病;（3）合并精神心理疾病;（4）長期酗酒;（5）合并凝血功能障礙、出血傾向。按照隨機數字表法將患者分為CC組和LE組，每組60例。該研究已經倫理學委員會批準，患者知情研究且簽署IUI術前知情同意書。

1.2 方法 （1）促排卵方案，月經周期第2、3天采用Mindray DC-75彩超儀進行陰道超聲檢查卵巢竇泡卵儲備。月經第5天或撤藥性出血第5天開始促排卵。CC組給予氯米芬（生產廠家：華潤雙鶴藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H11020546，規格：50 mg）50～150 mg/d，口服，連續治療5 d。LE組給予來曲唑片（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H19991001，規格：2.5 mg）5 mg/d，口服，連續治療5 d。采用陰道超聲監測卵泡發育、子宮內膜，若連續用藥5 d后未出現直徑>10 mm的優勢卵泡，聯合應用尿促性素（生產廠家：馬鞍山豐原制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20045720，規格：75單位）或重組人促卵泡激素（生產廠家：長春金賽藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字S20150007，規格：75 IU）37.5～150 IU/d，直至HCG日。（2）IUI術：至少有1個卵泡直徑≥18 mm或至少2個卵泡直徑≥17 mm，宮頸黏液評分≥8分，用排卵試紙測尿樣本，若顯示兩條紅線表示尿黃體生成素（LH）陽性，當天給予注射用絨促性素（HCG，生產廠家：馬鞍山豐原制藥有限公司，批準文號：國藥準字H34023361，規格：1 000單位）10 000 U肌內注射（HCG日）誘發排卵，24 h后行IUI。若尿LH陰性，當天晚上肌內注射HCG 10 000 U，36 h后行IUI。若術前子宮內膜厚度<8 mm且經治療無改善，則征求患者意見行二次IUI。IUI術前，男方禁欲3～7 d，手術當天常規取精液，采用密度梯度離心法處理。女方排空膀胱，取膀胱截石位，無菌生理鹽水擦洗外陰、陰道，擦拭宮頸黏液。使用一次性宮腔內移植管吸取0.5 mL處理后的精液注入宮腔，停留2～3 min，患者靜臥30 min。超聲顯示排卵后，肌內注射黃體酮（生產廠家：廣州白云山明興制藥有限公司，批準文號：國藥準字H44020229，規格：

1 mL︰20 mg）40 mg/d予以黃體支持，治療14 d。術后14 d行血β-hCG或尿hCG檢查檢查是否妊娠，hCG（+）視為生化妊娠，術后5周行B超檢查有無原始心管搏動或宮內孕囊確認是否臨床妊娠。成功妊娠者繼續給予肌注黃體酮至有胎心搏動，再逐漸減量，并持續隨訪妊娠情況。未妊娠者停藥。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組卵泡發育情況。促排卵治療后，采用超聲檢查卵泡發育情況，包括排卵數、平均卵泡≥14 mm個數、卵泡發育成熟率（卵泡直徑>18 mm），記錄促排卵治療之日到達HCG日時間、未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS），LUFS診斷標準：尿LH（+），注射HCG后96 h超聲檢查顯示卵泡未排或者繼續增大，基礎體溫升高。（2）比較兩組激素水平。HCG日在注射HCG前，采集外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，取血清檢測促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌激素（E2）、孕酮（P）水平。（3）比較兩組子宮參數。采用超聲測量子宮各項參數，包括治療前子宮內膜厚度、IUI日子宮內膜厚度、治療前子宮動脈搏動指數（PI）、HCG日子宮動脈PI、治療前子宮動脈阻力指數（RI）、HCG日子宮動脈RI。（4）比較兩組妊娠結局。包括臨床妊娠、多胎妊娠、異位妊娠、流產率。hCG（+）視為生化妊娠;B超檢查有原始心管搏動或宮內孕囊確認視為臨床妊娠。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 CC組年齡20～34歲，平均（28.02±1.55）歲;不孕年限1～9年，平均（2.72±0.25）年;原發性不孕36例，繼發性不孕24例;體重指數19.60～30.45 kg/m2，平均（26.75±2.52）kg/m2;平均卵泡直徑≥14 mm個數0～2個，平均（1.37±0.12）個;基礎FSH（9.89±2.03）IU/L;基礎LH（5.16±1.02）IU/L;基礎E2（40.36±4.15）pmol/L;基礎P（0.59±0.04）ng/mL。LE組年齡21～33歲，平均（27.96±1.62）歲;不孕年限1～8年，平均（2.70±0.24）年;原發性不孕39例，繼發性不孕21例;體重指數19.51～30.76 kg/m2，平均（26.59±2.49）kg/m2;平均卵泡直徑≥14 mm個數0～2個，平均（1.36±0.15）個;基礎FSH（9.91±2.11）IU/L;基礎LH（5.09±1.05）IU/L;基礎E2（40.63±3.97）pmol/L;基礎P（0.60±0.05）ng/mL。CC組34例應用尿促性素，26例應用重組人促卵泡激素;LE組35例應用尿促性素，LE組25例應用重組人促卵泡激素。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組卵泡發育比較 CC組促排卵治療之日到HCG日時間為（16.17±0.15）d，LE組為（16.21±0.16）d;CC組LUFS發生率為3.33%（2/60），LE組為1.67%（1/60）。兩組促排卵治療之日到HCG日時間、LUFS發生率比較，差異均無統計學意義（t=1.413，P>0.05;字2=0.342，P>0.05）。促排卵治療后，CC組排卵數、平均卵泡≥14 mm個數均多于LE組，卵泡發育成熟率低于LE組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組HCG日血清FSH、LH、E2、P水平比

較 兩組HCG日血清FSH、LH、E2、P水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組子宮參數比較 治療前，兩組子宮內膜厚度、子宮動脈PI、RI比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。LE組IUI日子宮內膜厚度高于CC組，HCG日子宮動脈PI、RI均低于CC組，差異均有統計學意義（P<0.05）。IUI日，兩組子宮內膜厚度均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組HCG日的PI、RI均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組妊娠結局比較 CC組臨床妊娠率為15.00%（9/60），低于LE組的31.67%（19/60），差異有統計學意義（字2=4.658，P=0.031）。CC組多胎妊娠率、異位妊娠率、流產率均為11.11%（1/9），均高于LE組的5.26%（1/19），但差異均無統計學意義（字2=0.315，P=0.575）。

3 討論

PCOS以雄激素過高、持續無排卵、卵巢多囊改變為主要表現，易因排卵障礙造成不孕，70%～80%的PCOS患者經治療后可實現妊娠[7]。經過促排卵治療后行IUI能夠提高PCOS不孕患者的妊娠率。

CC是一種抗雌激素藥物，半衰期長達5 d，能夠結合下丘腦雌激素受體阻斷雌激素的負反饋作用，刺激促性腺激素釋放激素分泌，促進卵泡發育成熟，是以往治療PCOS所致不孕患者的一線藥物[8]。LE是一種芳香化酶抑制劑，半衰期僅為45 h，其能抑制雄激素轉化成雌激素，使雌激素水平下降，并阻斷雌激素的負反饋作用，促進卵泡發育成熟，且對子宮內膜無明顯影響[9-10]。本研究結果顯示，CC組排卵數、卵泡≥14 mm個數均多于LE組，卵泡發育成熟率低于LE組（P<0.05），而兩組間的到達HCG日時間、LUFS發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），與既往文獻[11-12]報道基本類似。原因與CC、LE作用不同有關，CC結構和雌激素相似，同時具有雌激素、抗雌激素作用，能作用于下丘腦、卵巢、垂體等，較長時間地結合雌激素，促進卵泡生長、發育、排卵[13-14]。而LE不與雌激素受體結合，利于卵泡中晚期時雌激素繼續發揮負反饋作用，利于卵泡發育，提高卵泡發育成熟率[15]。LUFS排卵障礙性疾病，指的是卵泡成熟但不破裂而黃素化[16]。本研究結果顯示，兩組間均有LUFS發生但差異無統計學意義。提示，CC、LE均有一定的概率引起LUFS，可能是卵巢功能異常、下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常、內環境改變等單因素作用也可能是多因素協同作用所致，具體原因尚未清楚[17-18]。本研究結果顯示，兩組HCG日的血清FSH、LH、E2、P水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。提示，CC、LE促排卵治療對患者的激素水平的影響無明顯差異。

本研究結果顯示，CC組患者的IUI日子宮內膜厚度較薄。分析原因可能為CC半衰期長，能夠持續較長時間結合雌激素受體，使晚卵泡期的雌激素水平較低，卵泡不生長、不排卵，使子宮內膜較薄[19]。另本研究結果顯示，IUI日，兩組子宮內膜厚度均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組HCG日的PI、RI均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。LE組IUI日子宮內膜厚度高于CC組，HCG日子宮動脈PI、RI均低于CC組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示，使用CC促排卵治療的HCG日子宮血液灌注欠佳，原因可能為CC不利于子宮內膜發育，影響子宮血液灌注[20]。從妊娠結局來看，CC組的患者臨床妊娠率較LE組低（P<0.05）。考慮是由于CC雖然促排卵有較高排卵率，但對子宮內膜影響大，子宮內膜較薄，子宮容受性差，導致妊娠率低。

綜上所述，來曲唑促排卵治療能增加PCOS致不孕患者子宮內膜厚度，提高子宮內膜容受性，來曲唑促排卵方案聯合IUI能提高患者妊娠率，值得推廣。

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（收稿日期：2021-10-14） （本文編輯：張明瀾）