關于指南推薦華法林抗凝治療穩定性計算方法中“雙6定義”的探索與再思考

羅瀟，陳艷梅，黃青霞，陳玲*，羅云，袁明清

本研究的創新點與不足：

本研究為達標時間百分比（TTR）的計算提供了新的思路和方法，同時新方法的提出也為服藥前6個月患者的TTR管理提供了切入點，這些均是目前醫學領域研究較少的，也是現有指南亟待改進的地方；但由于納入的研究對象例數較少，且由于臨床管理中存在患者定期抽血依從性較差、多服或漏服情況發生率較高等問題，使得該方面的研究開展困難較大。

華法林是一種歷史悠久且應用廣泛的抗凝藥物，預防心房顫動、卒中等疾病的效果確切，即使不斷有新型口服抗凝藥物的研發和推廣使用，華法林的價值和地位仍不能被完全取代，尤其是當患者合并明顯腎功能不全、中重度瓣膜病等疾病或經濟條件欠佳時［1］。指南推薦根據華法林的抗凝強度和抗凝治療穩定性評估其抗凝有效性，其中抗凝強度通常根據國際標準化比值（international normalized ratio，INR）進行判斷，關于該方面的研究較為成熟［2-3］；然而關于華法林抗凝治療穩定性的研究卻十分罕見。目前國內外指南中均提出采用治療范圍內的達標時間百分比（time in therapeutic range，TTR）對華法林抗凝治療穩定性進行評價，而在TTR的計算定義中提出“需要不少于6個月的INR監測數據且去除前6周的數據”（以下簡稱“雙6定義”），但有學者對指南中的“雙6定義”提出了不同的觀點和改進計算方法［4］，SRIDHARAN等［5］的研究結論也提出“雙6定義”的準確性和時效性有待商榷。本研究就華法林抗凝治療穩定性計算方法中的“雙6定義”進行分析比較，以期為進一步完善TTR的計算方法提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月就診于九江市第一人民醫院的126例診斷為持續性非瓣膜性心房顫動且采用華法林抗凝治療、同時進行門診或住院凝血功能隨訪檢查的患者作為研究對象，其中男64例，女62例；年齡18～87歲，平均年齡（63.9±13.5）歲；隨訪監測INR次數12～30次/年，共計1 976次，平均監測次數（16±4）次/年；隨訪及計算周期設置為1年。納入標準：（1）符合指南中持續性非瓣膜性心房顫動的診斷標準［3］；（2）長期服用華法林；（3）具有門診或住院隨訪臺賬且每個月至少進行過1次INR監測。排除標準：（1）惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、出血風險分層為高危、血小板明顯減少或增多（包括使用可能造成血小板計數明顯波動藥物的患者）、隨訪過程中有大血管手術等手術史［6-7］；（2）瓣膜性心房顫動患者以及使用其他明顯影響華法林抗凝作用的藥物；（3）合并肺栓塞或靜脈血栓［2］；（4）有嚴重的精神障礙［8］；（5）隨訪周期不足1年以及未能每個月進行INR監測。

1.2 研究方法 通過住院病例、門診系統、檢驗系統和電話隨訪等收集研究對象的性別、年齡、隨訪次數等一般資料。目前指南中關于華法林抗凝治療穩定性的評價采用TTR表示，TTR＞65%視為高質量抗凝，即華法林抗凝治療穩定性達標；研究顯示INR在治療目標范圍內的時間越長表明華法林療效越明顯［1，3］。計算個體TTR的方法為“達標次數隨訪百分比”，其計算方法為選擇隨訪周期不少于6個月的INR監測值進行計算，排除最初6周的INR后，計算剩余隨訪過程中INR達標次數所占百分比；計算過程中根據指南建議將以下情況視作TTR未達標：（1）TTR＜65%；（2）6個月內有2次INR＞5.0或有1次INR＞8.0；（3）6個月內有2次INR＜1.5。本課題組遵循“雙6定義”計算TTR，比較分析“去除與不去除前6周INR數據”以及“隨訪時間＞6個月與不要求＞6個月”情況下的TTR計算結果，并與現有指南“雙6定義”計算的TTR結果進行對比分析。

1.3 統計學方法 采用Excel 2007及SPSS 22.0統計學軟件對數據進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，采用配對t檢驗及單因素方差分析；計數資料以相對數表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 去除與不去除前6周INR數據計算的TTR比較

隨訪時間＞6個月：隨訪7、8、9、10、11、12個月去除與不去除前6周INR數據計算的TTR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。隨訪時間為12個月：當TTR計算時間基線設置為12個月且去除前6周INR數據時，隨訪第1個月與第2個月時的TTR無法按設定的公式進行計算，視TTR為0；隨訪1、2個月去除與不去除前6周INR數據計算的TTR比較，差異有統計學意義（P＜0.001）；隨訪3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月去除與不去除前6周INR數據計算的TTR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 隨訪時間＞6個月時“去除與不去除前6周INR數據”計算的TTR比較（±s，%）Table 1 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up with and without INR data in the first 6 weeks

表1 隨訪時間＞6個月時“去除與不去除前6周INR數據”計算的TTR比較（±s，%）Table 1 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up with and without INR data in the first 6 weeks

注：INR=國際標準化比值，TTR=達標時間百分比

隨訪時間 去除前6周INR數據不去除前6周INR數據 t值 P值7 個月 54.57±2.00 55.48±1.98 -1.390 0.167 8 個月 57.44±1.87 57.05±1.87 0.077 0.939 9 個月 57.76±1.84 56.78±1.83 0.720 0.473 10 個月 57.53±1.78 57.66±1.75 -0.364 0.716 11 個月 58.17±1.72 57.14±1.69 0.770 0.443 12 個月 57.38±1.58 56.67±1.63 0.750 0.455

表2 隨訪時間為12個月時“去除與不去除前6周INR數據”計算的TTR比較（±s，%）Table 2 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 12 consecutive months of follow-up with and without INR data of the first 6 weeks

表2 隨訪時間為12個月時“去除與不去除前6周INR數據”計算的TTR比較（±s，%）Table 2 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 12 consecutive months of follow-up with and without INR data of the first 6 weeks

隨訪時間 去除前6周INR數據不去除前6周INR數據 t值 P值1個月 0 53.90±4.12 -13.091 ＜0.001 2個月 0 56.31±3.23 -17.415 ＜0.001 3個月 51.81±4.10 54.18±2.74 -0.770 0.443 4個月 54.01±2.99 54.30±2.47 -0.154 0.878 5個月 51.41±2.41 53.54±2.20 -1.761 0.081 6個月 53.09±2.20 54.10±2.08 -0.932 0.353 7個月 55.85±2.04 55.57±1.96 0.328 0.744 8個月 57.45±1.88 56.58±1.85 1.135 0.259 9個月 58.99±1.79 57.54±1.76 1.617 0.108 10個月 58.43±1.75 57.36±1.70 1.397 0.165 11個月 58.56±1.65 57.63±1.65 1.487 0.140 12個月 57.62±1.60 56.42±1.61 1.799 0.074

2.2 隨訪時間＞6個月與隨訪時間為12個月TTR比較 去除前6周INR數據：隨訪時間＞6個月與隨訪時間為12個月時隨訪7～12個月TTR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。不去除前6周INR數據：隨訪時間＞6個月與隨訪時間為12個月時隨訪7～12個月TTR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。隨訪7～12個月隨訪時間＞6個月且去除前6周INR數據、隨訪時間為12個月且去除前6周INR數據、隨訪時間＞6個月且不去除前6周INR數據、隨訪時間為12個月且不去除前6周INR數據計算的TTR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 3～4。

表3 隨訪時間＞6個月與隨訪時間為12個月且“去除前6周INR數據”計算的TTR比較（±s，%）Table 3 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up and using INR data within 12 consecutive months of follow-up without the INR data of the first 6 weeks

表3 隨訪時間＞6個月與隨訪時間為12個月且“去除前6周INR數據”計算的TTR比較（±s，%）Table 3 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up and using INR data within 12 consecutive months of follow-up without the INR data of the first 6 weeks

隨訪時間 隨訪時間＞6個月隨訪時間為12個月 t值 P值7個月 54.57±2.00 55.85±2.04 -0.555 0.580 8個月 57.44±1.87 57.45±1.88 -0.526 0.600 9個月 57.76±1.84 58.99±1.79 -0.135 0.893 10個月 57.53±1.78 58.43±1.75 -0.105 0.916 11個月 58.17±1.72 58.56±1.65 -0.335 0.738 12個月 57.38±1.58 57.62±1.60 -0.641 0.523 F值 0.543 0.144 P值 0.743 0.982

表4 隨訪時間＞6個月與隨訪時間為12個月且“不去除前6周INR數據”計算的TTR比較（±s，%）Table 4 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up and using INR data within 12 consecutive months of follow-up without removing the INR data of the first 6 weeks

表4 隨訪時間＞6個月與隨訪時間為12個月且“不去除前6周INR數據”計算的TTR比較（±s，%）Table 4 Comparison of TTR calculated using data of INR monitored for 7 to 12 months of follow-up and using INR data within 12 consecutive months of follow-up without removing the INR data of the first 6 weeks

隨訪時間 隨訪時間＞6個月隨訪時間為12個月 t值 P值7個月 55.48±1.98 55.57±1.96 -0.671 0.504 8個月 57.05±1.87 56.58±1.85 0.007 0.995 9個月 56.78±1.83 57.54±1.76 -0.668 0.506 10個月 57.66±1.75 57.36±1.70 0.491 0.624 11個月 57.14±1.69 57.63±1.65 -0.179 0.858 12個月 56.67±1.63 56.42±1.61 0.163 0.871 F值 0.515 0.672 P值 0.895 0.677

3 討論

3.1 關于華法林抗凝治療穩定性計算方法的比較及評價體系和流行病學調查結果的反思 現有指南中推薦的TTR計算方法主要有兩種：一種是本研究所采取的并且在學術界應用最為廣泛的“達標次數計算法”，該方法計算相對簡便、適合推廣使用，但其局限性和不足則主要表現在“忽略了前6個月真實世界中的華法林抗凝治療情況”，按照現有指南推薦的計算方法則無法在患者使用華法林治療的初始6個月對其治療穩定性進行動態評估和跟蹤，而缺乏有效評估與判斷標準則可能會進一步降低患者服藥依從性和自我管理意識，且這些均是華法林抗凝治療穩定性低下的重要影響因素［9-10］，有待廣大學者和醫護人員共同努力并提出改進方案。另一種方法則是依托香港大學自主研發的HKU AF CAL應用軟件所進行的“隨訪天數達標計算法”［11］，該方法在軟件研發階段納入了腎功能評價、出血風險評價、卒中風險評價、危險因素評價等模塊，在錄入各類影響因素后自動計算出對應的TTR，該方法計算更為智能化，但由于版權和校正數據等原因未能大面積推廣；同時該方法的建模依據主要來源于單中心研究以及部分既往數據庫模擬建模設計，有著代表性差、樣本量小的缺點。目前電子醫學信息領域也有其他類似的計算軟件和方程式［12］，但其準確性和代表意義有待反復驗證和比較，在此不做贅述。

目前針對華法林抗凝治療穩定性的評估應用較為廣泛的是包括性別、年齡、疾病史、藥物、吸煙、種族在內的SAMe-TT2R2積分，該積分與華法林的抗凝穩定性相關，積分越高表明華法林抗凝的TTR越高。本研究未納入未規律隨訪、未按時服藥、監測時間不規律的患者，真實世界中的華法林抗凝穩定性達標率可能更低；國內其他研究團隊研究得出的中國人群高質量華法林抗凝率僅為12%～19%［3，11］，而這一指標在加拿大和土耳其的臨床調研中分別高達57.1%和68.8%［13-14］，分析其原因可能與研究納入的對象以及TTR的計算方法不同相關。本研究納入的對象均具有較為規范的隨訪臺賬和良好的自我管理意識，諸多研究均提示上述因素以及華法林專科門診的建立、血小板分布寬度的升高與否［9，15］等均可能對TTR產生影響；SERPER等［16］的研究比較了不同亞組為期3年的TTR隨訪數據，研究結論提出隨訪周期中第4個月與第7個月監測所得的TTR不存在統計學差異。基于對現有各類臨床研究［4，7］納、排標準和計算方法的追溯以及本研究團隊在研究過程中的發現，考慮造成不同流行病學調查結果中TTR差異較大的主要原因可能與計算方法的設定有關［17］。

3.2 關于TTR計算“是否必須不少于6個月數據”的探討 鑒于疾病初次診斷的確立以及患者的隨訪依從性難以符合理想狀態下的精準和統一，本研究團隊認為對于“隨訪周期＞6個月但隨訪次數明顯不足”以及“隨訪周期＜6個月但是隨訪依從性良好且隨訪INR次數足夠多”的患者而言，默認設置“不少于6個月”這一標準是否合理值得思索。要求隨訪時間不少于6個月，其優勢在于能夠獲得更為充足的INR基線數據，同時在進行6個月以后的TTR計算時能夠獲得更多的INR數據支持，但其最大的局限性則在于直接跳過了患者前6個月的評估機會。本研究的計算結果顯示，無論是否必須要求“不少于6個月的數據”，TTR的計算結果差異均無統計學意義；CHIU等［18］也多次指出前6個月的數據對于TTR的計算和病情管理具有重要參考價值，但未必必須作為TTR計算要求納入的數據范圍，本研究結論與之類似。如何對前6個月的華法林抗凝穩定性達標率進行計算和評價是亟待解決的問題，也是對當下指南推薦計算方法的一種補充和完善。

3.3 關于TTR計算“是否必須去除前6周數據”的思索 關于“去除前6周數據”這一定義，筆者認為也存在著其合理性和不足，其中合理的方面在于去除了患者在初始階段由于藥物代謝不穩定以及調整藥物帶來的INR波動對TTR計算的影響。不足之處在于忽略了部分前期INR已調整和控制良好的患者，該部分患者由于前期INR已經多次達標，可能在后期的隨訪過程中逐漸延長隨訪間隔周期，由此帶來TTR計算誤差［19］；對于該類患者而言，前6周的INR數據相對于后續的監測數據可能更加能夠反映治療的真實情況，也更具有代表性，一概地刪除前6周數據可能有失偏頗。本研究的計算結果顯示，無論是否必須要求“去除前6周數據”，TTR的計算結果差異均無統計學意義。TUNKEL等［20］的研究數據則顯示去除與不去除前6周數據對于TTR的計算結果和病情發展均能夠起到預判作用且存在不同計算結果，本研究與其存在差異的原因可能與“如何定義6周的時間節點”“臨界6周附近的數據是否納入計算”等因素有關。筆者認為即使存在著較多影響華法林抗凝治療的因素，但前6周的數據卻是患者服藥初始階段最為真實的體現，且本研究所得數據并未發現因“去除或不去除前6周數據”對TTR計算結果產生顯著影響，因此可以考慮在TTR的計算過程中納入前6周的INR數據。

4 小結

華法林的使用是心房顫動患者臨床治療中十分關鍵的環節，抗凝穩定性是反映其治療效果、指導患者調整劑量、提高患者隨訪依從性的重要參數；目前華法林抗凝治療穩定性的達標率較低，同樣也反映了華法林抗凝研究在真實世界里的低質量和欠缺。臨床管理中對于TTR的計算，需要考慮初始階段的真實治療效果并且努力做到不間斷的動態評價，本研究數據顯示，“去除與不去除前6周數據”對于TTR的計算結果不存在明顯影響；同時在隨訪過程中本研究發現除了前2個月的部分TTR無法計算之外，是否按照現有指南“隨訪周期必須不少于6個月”這一標準推薦方法計算所得的隨訪第7～12個月的TTR計算結果并不存在統計學差異；因此筆者認為華法林抗凝治療穩定性的計算中可以考慮不去除前6周的數據，計算基線時間不一定必須要求＞6個月；而如何判定適合開始計算TTR的時間結點則是有待進一步研究的重要方向。因此筆者在此呼吁廣大醫學和科學研究工作者共同做好臨床隨訪觀察，繼而進行數據庫建設與共享，以期在大數據時代的背景下找到適合不同患者隨訪時間的定義與節點，爭取進一步完善指南中的“雙6定義”。

作者貢獻：羅瀟進行文章的構思與設計、總體把握文章行文思路和撰寫；陳艷梅、黃青霞、袁明清對數據進行收集、分析和處理并參與撰寫文章和制表；陳玲、羅云指導思路和技術路線，對研究中的存疑點進行分析、解讀并對英文部分進行修正；陳玲進行文章審校和總體監督管理。

本文無利益沖突。