近六年中醫藥治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的臨床隨機對照試驗評價指標現狀分析

田望望，王至婉

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是以夜間打鼾、呼吸暫停、白天乏力、嗜睡為主要表現的一種疾病，長期患病易致高血壓、冠心病、糖尿病和腦血管疾病，甚至可能出現夜間猝死［1］。有研究對16個國家提供的OSAHS的流行病學數據進行分析發現，估計全球30～69歲人群中有9.36億患有輕度至重度OSAHS，4.25億患有中度至重度OSAHS，其中中國受影響人數最多，其次是美國、巴西和印度［2］。西醫治療OSAHS提倡長期、多學科的治療管理，包括控制體質量、飲食及呼吸機治療，必要時行手術治療。目前還沒有治療OSAHS的特效藥［3］。中醫通過整體觀結合辨證論治的方法治療OSAHS效果佳。

中醫學無OSAHS的病名，根據癥狀將其歸于“鼾癥”“鼾眠”“嗜臥”“嗜睡”“多寐”等［4］。《素問·逆調論》中記載：“鼾，鼻息有聲也”，這是對打鼾癥狀最早的描述。張仲景《傷寒論·辨太陽病脈證并治第一》中記載：“風溫為病，脈陰陽俱浮，自汗出，身重，多睡眠，鼻息必鼾，語言難出”［5］，多睡眠即嗜睡為其主要特征。巢元方《諸病源候論·卷三十一·鼾眠候》中記載：“肥人眠作聲者，但肥人氣血沉厚，迫隘喉間，澀而不利亦作聲”。隨著人們對OSAHS危害程度的重視，且在西醫治療效果不佳的情況下，中醫藥治療OSAHS的效果引起越來越多臨床醫生的重視，中醫藥治療OSAHS的臨床隨機對照試驗（RCTs）也越來越多，但由于不同RCTs結局指標繁多或同一結局指標判定標準不一致，給中醫治療OSAHS的療效評價帶來挑戰。本研究對近6年中醫藥治療OSAHS的臨床RCTs評價指標進行提取、分析，旨在為中醫藥治療OSAHS的臨床RCTs選擇合理的評價指標提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）研究對象為OSAHS患者，符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（基層版）》［6］中的診斷標準；（2）納入研究為中西醫及中醫藥治療OSAHS的臨床RCTs；（3）干預措施為湯劑（中藥湯劑、顆粒劑、膏劑）、中成藥、中醫外治法（針刺、灸法、推拿、穴位貼敷等）；（4）評價指標為研究中所有結局指標；（5）文獻發表期刊為中國科技核心及以上。

1.2 排除標準 （1）OSAHS診斷不明確；（2）合并其他疾?。唬?）基礎研究及文獻綜述、個人經驗等。

1.3 文獻來源 檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WanFang Data）、維普網（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed等，檢索時間為2015-01-01至2021-10-20，以“睡眠呼吸暫停綜合征、OSAHS”和“中藥湯劑、草藥、中醫、中西醫、針刺、穴位貼敷、穴位注射、灸法、八段錦、針刺、針、刮痧、拔罐、推拿、氣功、太極、貼、穴”“Sleep apnea syndrome、OSAHS”or“Chinese medicine decoction、herbal medicine、traditional Chinese medicine、Western medicine、acupuncture、acupoint application、acupoint injection、moxibustion、Baduanjin、scraping、cupping、massage、 Qigong、Tai Chi、Baduanjin、sticking、acupoint”為關鍵詞。

1.4 文獻篩選與資料提取 將檢索到的文獻導入EndNote軟件，通過EndNote軟件排除重復文獻；由2名研究者分別對文獻進行篩選并提取數據，若遇意見分歧，則互相討論或與第三位權威專家協商。收集文獻的基本特征，包括第一作者、樣本量、性別、年齡、病程、干預措施、中醫證型、療程、結局指標。

1.5 研究方法 按照評價指標的功能屬性分為6個指標域［7］，包括中醫癥狀/體征、理化指標、生活質量、遠期預后、安全事件、癥狀體征。

1.6 質量評價 使用Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估工具評價納入文獻的偏倚風險［8］；使用RevMan 5.4軟件評價文獻質量，評價內容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚。以低風險、不明風險、高風險表示方法使用正確與否。2名研究人員獨立完成評價后進行交叉核對，若遇意見分歧，則互相討論或與第三位權威性專家協商。

1.7 統計學方法 將文獻的基本特征（第一作者、題目、發表時間、性別、年齡、病程、干預措施、測量時點、評價指標）等錄入Excel 2016中建立評價指標數據庫，利用Excel中數據透視功能對評價指標使用頻次進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索文獻952篇，按照納入、排除標準，通過仔細閱讀最終納入41項研究［9-49］，均為中文文獻，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻的質量評價 文獻偏倚風險評估結果：（1）隨機方法：14項研究為隨機數字表法，3項研究為隨機順序法，1項研究為隨機抽簽法，評為低風險；23項研究僅提及“隨機”或未描述分組方式，評為不明風險。（2）分配隱藏：研究均未提到是否采用分配隱藏的方式，故評為不明風險。（3）盲法：盲法包括對受試者及研究者施盲、對結局評價者施盲，納入研究均未提及盲法的實施，故評為不明風險。（4）數據完整性：納入研究均無脫落病例，數據完整，故評為低風險。（5）選擇性報告：納入研究均報告了所有結局指標，故評為低風險。（6）其他偏倚：納入研究均未見明顯其他偏倚，故評為不明風險。偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 納入研究產生偏倚風險項目所占比例評價圖Figure 2 Proportional risk assessment chart for items with risk of bias in included literature

2.3 納入文獻的特征 41項研究共包含2 971例患者。27 項研究［9-12，14-17，19-22，24，26，31-32，35，37，39，41，43-49］報道病程，22 項研究［9，12，15-17，19-20，22-25，27，30-32，35，37，40，42，44，48-49］描述中醫證候（包括痰瘀互結證5項，痰濕互結兼肺脾氣虛證5項，痰濕內阻證5項，氣虛痰瘀互結證4項，痰熱夾瘀證1項，痰氣互結證2項）；25項研究［9，11，13，15-16，19-22，24-27，29-33，35，39-42，44，47］應用中藥湯劑，8 項研究［10，12，17，23，36-37，45，48］應用針刺，5 項研究［14，18，28，38，49］應用中成藥（包括痰熱清注射液、三貝苧麻鼾膠囊、鼻炎通竅顆粒、藍芩口服液）、1項研究［46］應用中藥熏蒸+手指點穴，1項研究［34］應用穴位埋線，1 項研究［43］應用耳穴按壓；15 項研究［11，14，16，17-20，23，26，29，31-32，35-36，49］療程為 1 個月，13 項研究［9，12，13，21，25，33，37-38，40，42-45］療程為 3 個月，7 項研究［15，24，27，30，24，39，47］療程為 2 個月，2 項研究［41，46］療程為 1 周，1項研究［48］療程為3周，1項研究［28］療程為40 d，1項研究［22］療程為6周，1項研究［10］療程為20 d。35項研究［9，11-21，23-27，29-40，42-45，47，49］測量時點為 1～3 個月，2項研究［41，46］測量時點為1周，1項研究［10］測量時點為20 d，1項研究［48］測量時點為3周，1項研究［28］測量時點為40 d，1項研究［22］測量時點為6周。見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included articles

（續表1）

2.4 結局指標

2.4.1 指標域及使用頻次 對41項RCTs規范化處理后，共納入70個評價指標，使用頻次1～38次，總使用頻次270次。根據相關指標屬性［7-8］進行分類：理化指標173頻次（64.07%）、癥狀體征36頻次（13.33%）、安全事件11頻次（4.07%）、中醫癥狀/體征評分17頻次（6.29%）、遠期預后0頻次、生活質量33頻次（12.22%）。使用頻次較多的指標為睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）（38次，14.07%）。見圖3。

圖 3 指標域樹狀圖Figture 3 Tree diagram of index domain

2.4.2 指標使用頻次 在70個評價指標中，使用頻次≥2次的有28個，排名前5的為AHI〔使用38次（14.07%）〕、總有效率〔使用30次（11.11%）〕、夜間最低血氧飽和度（LSpO2）〔使用26次（9.62%）〕、Epworth嗜睡量評分〔使用22次（8.14%）〕、中醫癥狀積分〔使用17次（6.29%）〕。見表2。

表2 使用頻次≥2次的評價指標〔N=270，n（%）〕Table 2 Outcome indexes with frequency≥2

2.4.3 指標組合 使用單個指標的有4項研究［12，14，30，41］；2 種組合指標的有 14 項研究［18，21，23-26，28-29，31，33-34，36-38］，總有效率、理化指標組合較多（6項研究［18，28，33，36-38］）；3 種組合指標的有 16 項研究［10-11，13，15-16，19-20，22，27，35，39-40，42，45-46，48］，總有效率、理化指標、生存質量指標較多（8項）；4種組合指標的有7項研究［9，17，32，43-44，47，49］。見表 3。

表3 評價指標組合情況〔N=41，n（%）〕Table 3 Evaluation of the combination of indicators

2.4.4 指標測量時點 使用最多的評價指標為AHI，38項研究［9-14，16-29，31-37，39-49］共報告了 11 個測量時點，測量時點為7 d～6個月，報告最多的測量時點為治療后28 d（21.95%），其中有1項研究在第3、6個月后測量；26 項研究［9-12，14，16-17，20，22-23，25-29，31，35，37-38，41-42，44，46-49］報告了LSpO2，共有10個測量時點，范圍為7 d～3個月，7項研究（17.07%）測量時點在治療28 d后；30項研究［9-11，13，15，17-22，24，26-29，32-33，35-39，43-49］報告了總有效率，共有11個測量時點，范圍為7 d～3個月，其中8項研究測量時點為治療后28 d（19.51%），1項研究測量時點分別在第 1、2、3、6個月；22項研究［9-11，13，16-17，20-21，23，36-27，31-32，34-35，40，42-46，49］報告了 Epworth 嗜睡評分，測量時點范圍在治療7 d～6個月后，其中7項研究測量時點在治療 28 d 后；17 項研究［9，15-17，20，22，24，27，29，32，39-40，42-44，47，49］報告了中醫證候評分，共有 7 個測量時點，范圍為14～84 d，最多為84 d后（5項研究）；10項研究［9，13，15-18，25，31，36，42］報告了腫瘤壞死因子（TNF）α 測量時點，共有5個測量時點，最多在治療1個月、84 d后；8 項研究［9，17，26，35，40-41，44，46］報告了最長呼吸暫停時間，測量時范圍為 7～84 d；7 項研究［9，13-14，16，18，31，42］報告了超敏C反應蛋白（hs-CRP）測量時點，最多為治療1個月。見表4。

表4 排名前8的評價指標測量時點統計〔N=158，n（%）〕Table 4 Statistics of the measurement time points of the top 8 indicators ranked by frequency

3 討論

療效評價指標是衡量干預措施有效性的標尺，因此選擇合適指標是臨床RCTs成功的關鍵［50］。本研究通過對近6年中醫藥治療OSAHS的臨床RCTs進行整理、分析，共納入41項RCTs，涉及70個評價指標，通過分析發現中醫藥治療OSAHS臨床RCTs療效評價指標存在一定問題。

3.1 評價指標中理化指標偏多，各指標差異性大 本研究發現，70個評價指標中最少的使用1次，最多的使用38次；41個評價指標僅使用1次，使用次數差異大。說明中醫藥治療OSAHS的臨床RCTs評價指標差異很大，影響了RCTs的嚴謹性，建議在今后設計臨床RCTs時選擇合理的評價指標，減少參考意義較小評價指標的使用。

3.2 主要評價指標與次要評價指標混淆不清 主要評價指標能夠反映臨床試驗最終目的、準確反映療效［51］。次要評價指標可以為主要評價指標補充與支持，也可以反映次要研究結局。在1項臨床RCT中，主要評價指標不應超過2個；次要評價指標可以有多個，但也不宜太多。本研究納入的41項RCTs中，部分研究主、次評價指標區分不明確，主要評價指標和次要評價指標組合較混亂，這也會影響最終研究結果。建議未來在設計RCTs時，應該抓主要評價指標，同時根據試驗要求選擇重要的次要評價指標，切忌主要評價指標和次要評價指標的濫用。

3.3 “替代指標”使用較少、選擇不合理 替代指標是指可以代替重要臨床結果的生物學指標及與癥狀、功能評價相關的指標［52］。生物標志物具有易于測量、能節約財力和物力等特點［53］，可作為替代指標。OSAHS的生物標志物包括炎性反應相關細胞因子、氧化應激指標和易感基因等。在本研究納入的41項RCTs中“替代指標”使用較少，如IL、TNF-α、血清miRNA-92a、血清丙二醛、超氧化物歧化酶、hs-CRP等生物標志物。部分研究中對相關生物標志物的特異度、靈敏度和有效性的認識不明確，不能作為合格的替代指標。建議未來選擇能夠反映OSAHS特異度、靈敏度的替代指標。

3.4 對遠期預后及生存質量指標關注不足 生存質量與預后是能夠反映患者治療效果的直觀指標，也是臨床試驗的研究目的。在本研究納入的41項RCTs中，均未提及遠期預后指標，降低了臨床研究的價值；生存質量使用僅33次（12.22%），且生存質量評價均以量表評分為標準，存在主觀性。建議未來應重點關注遠期預后指標，加強對生存質量的關注。

3.5 中醫藥特色結局指標使用較少 本研究納入的41項RCTs中，中醫特色的結局指標使用較少，僅17項RCTs報告了中醫癥狀/體征，但僅以主要證候評分為指標，具有中醫特色的診療體系如舌診、脈診等未報告。另一方面中醫評價指標參考標準不統一也會影響研究結果。本研究發現中醫藥治療OSAHS的臨床RCTs缺少中醫特色結局指標，希望未來重視中醫特色結局指標的使用，且亟須建立完善中醫臨床療效評價指標體系。

3.6 對安全性指標關注不足 安全指標是RCTs必不可少的指標。在本研究納入的41項RCTs中安全性指標僅占所有指標的4.07%，關注度嚴重不足，1項報告了不良反應，但報告中處理方式未說明，不符合當前CONSORT聲明中的報告要點［54］。建議未來中醫藥治療OSAHS的臨床RCTs重視安全指標的使用。

3.7 復合指標組合的應用不規范 復合指標是指多個指標的組合［55］。本研究納入的41項RCTs中30項使用總有效率作為評價指標，一部分研究將前后癥狀評分差值轉化為百分比；一部分將單個指標信息命名為“總有效率”。另一方面總有效率參考標準不統一，也會影響研究結果。本研究納入的41項RCTs中參考標準包括自定義、《中醫病證診斷療效標準修訂技術方案》［56］、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［57］、《24個專業105個病種中醫診療方案》［58］、《實用內科學》［59］、《有關鼾癥及阻塞性睡眠呼吸暫綜合征療效評定的意見》［60］、《阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（基層版）》［6］、《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診斷依據和療效評定標準及懸雍垂顎咽成形術適應證》［61］、MOS 36-Item短形式健康調查（SF-36）［62］等。評價指標參考標準不統一會影響試驗結果的嚴謹性。

3.8 評價指標測量時點跨度大 測量時點不同影響試驗結果，同一指標、測量時點不一樣也會影響試驗結果。本研究測量時點最短為7 d，最長6個月。測量時點使用最多為1個月，其次是3個月。部分評價指標測量時點較多，1項研究治療后第1、2、3、6個月各測量1次。建議今后在設計臨床RCTs時選擇合理的評價指標測量時點，不同中醫藥干預措施選擇對應測量時點，不能一概而論。

綜上所述，本研究通過對近6年中醫藥治療OSAHS的臨床RCTs研究進行分析，發現評價指標的選擇存在一些問題，如評價指標的選擇差異性大、主要結局指標和次要結局指標區分不清楚、“替代指標”不合理、特異性不強等問題，直接影響了中醫藥治療OSAHS的臨床RCTs的真實性、科學性、規范性。未來需要擴大文獻檢索年限，進一步深入研究，積極推進中醫藥核心指標集的建立。

作者貢獻：田望望進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，數據處理、論文撰寫、結果的分析，對文章整體負責、監督管理，負責論文的修訂；王至婉負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。