系統免疫炎癥營養指數與非手術治療老年非小細胞肺癌患者預后的關系研究

謝劍華，劉苗苗，彭麗麗，張榮三，張洪珍*

本研究價值：

本研究發現綜合機體的免疫、炎癥和營養指標等形成的新指標與老年非小細胞肺癌（NSCLC）患者預后具有密切關系，該指標考慮多個不同層面，具有更加全面評估患者情況的優點，且具有簡便、易獲得等特性，具有一定的研究價值。

本研究局限性：

（1）本研究基于臨床回顧性分析，存在選擇偏倚；（2）本研究樣本量較小，為單中心數據，僅從宏觀角度上分析研究指標與非手術治療的老年NSCLC患者生存預后的關系。因此后續需開展前瞻性、多中心和深層次研究進一步探討。

2020年全球癌癥統計數據顯示，肺癌仍是世界上發病率及死亡率較高的惡性腫瘤之一［1］。中國肺癌患者死亡人數約占全部癌癥死亡人數的四分之一，年齡是導致中國肺癌發病率及死亡率升高的最主要原因，其中≥65歲肺癌患者為主要群體［2］，而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%以上［3］。臨床中通常將≥65歲的NSCLC患者稱為老年NSCLC［4］，如何降低該類患者的死亡率是不容忽視的問題，有效的預后判斷指標對于患者后續個體化治療具有重要意義。研究表明中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、衍生的中性粒細胞/淋巴細胞比值（derived neutrophil to lymphocyte ratio，dNLR）、血小板/淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）、系統免疫炎癥指數（systematic immune-inflammation index，SII）、晚期肺癌炎癥指數（advanced lung cancer inflammatory index，ALI）和血紅蛋白與NSCLC患者預后有內在聯系［5-10］。本研究基于臨床回顧性數據探索發現，將治療前中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、血紅蛋白水平、血清白蛋白水平、體質指數（BMI）以中性粒細胞計數×血小板計數×血紅蛋白水平/（淋巴細胞計數×BMI×血清白蛋白水平）的計算方式形成新的指標——系統免疫炎癥營養指數（systematic immune-inflammationnutritional index，SIINI），可能較NLR、dNLR、PLR、PNI、SII、ALI等指標更具臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014-01-01至2018-06-30于河北省人民醫院初治的、年齡≥65歲的231例NSCLC患者的臨床資料，其中生存結局失訪5例。本研究已通過河北省人民醫院醫學倫理委員會審查〔審查號：2017科研倫審第29（號）〕。

納入標準：（1）經病理檢查確診的初治NSCLC患者；（2）年齡≥65歲；（3）未接受最佳支持治療的非手術治療患者；（4）治療前血液學指標、影像學檢查結果等臨床資料完整的患者；（5）可隨訪到總生存期（overall survival，OS）的患者。排除標準：（1）病理診斷不明確或合并其他腫瘤；（2）僅接受最佳支持治療；（3）合并急性感染。

1.2 方法 收集患者的一般臨床資料，主要包括年齡（年齡分組：65～70歲、71～75歲、≥76歲）、性別、吸煙（吸煙定義參考2002年中國居民健康與營養調查［11］，吸煙指一生中連續或累積吸煙6個月及以上，吸煙量達到100支者）、基礎疾病（若有以下一種及以上疾病則定義為有基礎疾病：高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病）、BMI、病理類型、分化程度、臨床分期。肺癌的病理學診斷參考當時最新的世界衛生組織（WHO）肺癌組織學分類（2015年前采用2004版WHO肺癌組織學分類［12］，2015年后采用2015版WHO肺癌組織學分類［13］），臨床分期參考國際抗癌聯盟（UICC）第八版TNM肺癌分期［14］。

收集患者的身高及體質量并計算BMI〔BMI=體質量 /身高2（kg/m2），其分組標準為：BMI＜18 kg/m2為體質量過低，18 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2為體質量正常，24 kg/m2≤ BMI＜28 kg/m2為超重，BMI≥ 28 kg/m2為肥胖〕［15］。治療前1周采集所有患者清晨空腹靜脈血，采用日本希森美康全自動模塊式血液體液分析儀進行血常規測定，采用美國貝克曼庫爾特AU5800型全自動生化分析儀進行血清白蛋白水平測定。根據血常規、血清白蛋白水平、BMI計算NLR、dNLR、PLR、ALI、SII、PNI以及SIINI〔NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數，dNLR=絕對中性粒細胞計數/（白細胞計數-絕對中性粒細胞計數），PLR=血小板計數/淋巴細胞計數，ALI=BMI×血清白蛋白水平/NLR，SII=血小板計數×NLR，PNI=血清白蛋白水平+5×淋巴細胞計數，SIINI=中性粒細胞計數×血小板計數×血紅蛋白水平/（淋巴細胞計數×BMI×血清白蛋白水平）〕。

1.3 隨訪 治療結束后通過門診復查、電話或短信等形式進行隨訪；隨訪內容包括患者的一般情況及復發/進展狀況、生存結局等；隨訪頻率為治療結束后2年內2～3個月隨訪1次，2～5年內半年隨訪1次，5年以上每年隨訪1次；隨訪終點事件為死亡；隨訪時間截至2020-02-01。OS定義為患者治療開始到死亡或最后1次隨訪的時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示；計數資料以相對數表示；繪制各指標預測老年NSCLC預后的受試者工作特征（ROC）曲線，確定臨界值并應用ROC曲線下面積（AUC）評價其預測價值，若AUC＜0.5，則根據中位數取臨界值，根據各指標臨界值分為高、低水平；采用Kaplan-Meier法計算OS并采用Log-rank檢驗進行單因素分析，使用Graphpad 8.0.2繪制生存曲線；采用多因素Cox比例風險回歸模型分析探討老年NSCLC預后的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料與各指標臨界值 231例患者中65～70歲、71～75歲和≥76歲分別有128例、62例和41例；男156例，女75例；吸煙119例；合并基礎疾病124例；體質量過低19例，體質量正常120例，超重71例，肥胖21例；病理類型：腺癌128例，鱗癌103例，高分化患者45例，中分化患者77例，低分化患者109例；臨床分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期29例，Ⅲ期69例，Ⅳ期113例；中位 BMI為 23.21（20.70，25.78 ）kg/m2；中位白細胞計數為6.80（5.68，8.50）×109/L；中位中性粒細胞計數為4.51（3.60，6.24）×109/L；中位淋巴細胞計數為1.51（1.17，1.93）×109/L；中位血紅蛋白水平為127.00（112.00，140.00）g/L；中位血小板計數為275.00（219.00，395.00）×109/L；中位血清白蛋白水平為38.40（34.60，41.60）g/L；中位NLR為3.31（2.09，4.46）；中位 dNLR為 2.27（1.64，3.14）；中位 PLR為192.31（132.42，275.79）；中位ALI為27.37（163.59，459.85）；中位SII為905.34（532.00，1 575.00）；中位PNI為46.05（41.45，50.30）；中位 SIINI為 132.53（74.73，230.57）。 繪 制 NLR、dNLR、PLR、PNI、SII、ALI和SIINI預測老年NSCLC患者預后的ROC曲線，AUC分別為0.597、0.591、0.617、0.397、0.619、0.378和 0.638，NLR、dNLR、PLR、SII、SIINI的 AUC＞0.5，通過約登指數計算出臨界值；ALI、PNI的AUC＜0.5，取其中位數為臨界值。SIINI預測老年NSCLC患者預后的AUC最高，見表1。

表1 不同指標對老年NSCLC患者預后的預測價值Table 1 Prognostic values of different indicators in non-surgically treated elderly NSCLC patients

2.2 不同臨床特征患者生存曲線比較 不同年齡、性別、吸煙情況、病理類型、分化程度、臨床分期、NLR、dNLR、PLR、ALI、SII、PNI、SIINI患者的生存曲線比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同BMI、有無基礎疾病患者生存曲線比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。65～70歲與71～75歲患者生存曲線比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；65～70歲與≥76歲患者生存曲線比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。低分化、中分化患者與高分化患者生存曲線比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；臨床分期Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者生存曲線與Ⅰ期患者比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同臨床特征患者預后的生存曲線比較Table 2 Comparison of survival curves in non-surgically treated elderly NSCLC patients by clinical characteristics

2.3 多因素Cox比例風險回歸模型分析 以預后（賦值：1=存活，2=死亡）為因變量，以性別（賦值：1=男，2=女）、年齡（賦值：1=65～70歲，2=71～75歲，3=≥76歲）、吸煙與否（賦值：1=不吸煙，2=吸煙）、病理類型（賦值：1=腺癌，2=鱗癌）、分化程度（賦值：1=低分化，2=中分化，3=高分化）、臨床分期（賦值：1=Ⅰ期，2=Ⅱ期，3=Ⅲ期，4=Ⅳ期）和SIINI（賦值：1=低SIINI，2=高SIINI）為自變量進行多因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，年齡≥76歲、高分化（P＜0.001）、臨床分期Ⅲ期（P=0.012）、臨床分期Ⅳ期（P＜0.001）和SIINI（P=0.001）是患者預后的影響因素，見表3。

表3 231例老年NSCLC患者預后影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型分析Table 3 Cox regression analysis of possible prognostic factors in 231 nonsurgically treated elderly NSCLC patients

2.4 不同指標患者生存曲線比較 通過Graphpad 8.0.2繪制生存曲線，不同指標患者的生存曲線包含中位OS及95% CI、P值。不同NLR（17個月與 10個月）、dNLR（16個月與 10個月）、PLR（17個月與 9個月）、ALI（17.0個月與 9.5個月）、SII（17個月與 10個月）、PNI（16個月與 10個月）、SIINI（18個月與 9個月）患者生存曲線比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1。不同SIINI患者中位OS較不同NLR、dNLR、PLR、ALI、PNI和SII患者差值更大。

圖1 不同指標分組患者的OS分析Figure 1 The overall survival by different indicators in non-surgically treated elderly patients with NSCLC

3 討論

我國肺癌的發病率及死亡率久居首位，局部晚期和晚期患者占到肺癌總人數的85%以上，其中70%是老年患者［16］。隨著我國人口老齡化進程加劇，年齡成為我國癌癥發病率升高的最主要原因，老年癌癥患者數量逐年增加［17］。因生理功能減退，合并高血壓、冠心病、糖尿病等基礎疾病導致部分老年NSCLC患者無法行外科手術治療，且老年人因為免疫功能下降等因素，接受非手術抗腫瘤治療情況及預后存在差異。尋找合適的生物標志物判斷患者的預后并分層，并據此制訂更優化的診療方案具有重要意義。機體的炎癥、免疫及營養狀況影響患者的生活質量及生存預后。基于回顧性研究，本研究發現綜合機體的炎癥、免疫及營養狀況形成的SIINI是有效的老年NSCLC患者預后預測指標。

研究表明，炎癥可觸發初始基因突變或表觀遺傳機制，增加腫瘤的發生風險，促進腫瘤的發生、轉移和進展［18］。機體微環境對于腫瘤的發生、發展尤為重要，微環境改變可增加循環中性粒細胞的數量及血小板數量，促進腫瘤生長、發展，甚至轉移等［19-20］；與中性粒細胞、血小板相比，淋巴細胞通過誘導細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖和遷移，在腫瘤防御中發揮著重要作用［21］，相對的淋巴細胞減少可能反映CD4+T淋巴細胞數量減少，導致淋巴細胞介導的免疫系統對惡性腫瘤的反應減弱［22］。本研究發現，高NLR、dNLR、PLR預示非手術治療的老年NSCLC患者預后較差，這與相關報道提示低NLR、dNLR和PLR的NSCLC患者預后較好結論一致［6，23-24］。血清白蛋白水平、BMI代表了患者的營養狀況，二者與肺癌患者生存獲益之間存在聯系［25-26］。本研究結果顯示，高ALI、PNI和低SII預示著老年NSCLC患者OS較長，亦與文獻報道一致［9，27-28］。 本 研 究 中 治 療 前 NLR、dNLR、PLR、ALI、PNI和SII等指標與非手術治療的NSCLC患者預后關系與相關文獻報道一致，但指標分界值（如NLR：3.30；PLR：179.99；SII：736.54等）較其他相關研究的指標分界值（如NLR：2.231；PLR：147；SII：660等）偏大［23-24］。相關研究表明慢性炎癥隨著年齡的增長而持續存在［29-30］，本研究納入的群體為≥65歲非手術治療的NSCLC患者，綜合考慮分界值稍偏大的原因為納入患者年齡方面的差異。由此可見，對于各指標的分界值在不同年齡組需要進一步研究。

LEE等［10］研究認為血清血紅蛋白水平可能與肺癌患者預后存在一定的聯系。本研究新建立的SIINI包含了中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、血紅蛋白水平、血清白蛋白水平、BMI，低SIINI患者的中位OS較高SIINI（18個月vs 9個月）患者延長。因此SIINI可能也是老年NSCLC患者預后的影響因素之一。不同SIINI的患者中位OS較不同NLR、dNLR、PLR、ALI、PNI和SII的患者差值更大，提示不同SIINI可能更好地對老年NSCLC患者預后進行分層。SIINI判斷患者預后的AUC較NLR、dNLR、PLR、PNI、SII和ALI更大，故SIINI可能更具臨床價值。BATISTA等［31］認為全身炎癥是引起疼痛、厭食、惡病質、生存期縮短等癌癥的原因，而機體的營養狀況及缺氧狀態亦會加劇其發生。SIINI綜合考慮了多項因素，對于患者預后的判斷可能更具臨床意義。

在NSCLC的治療過程中，預測療效的相關指標大多依賴于生物標志物，需要復雜的分子和/或基因檢測，這些檢測的高成本和復雜性限制了其實際應用。有研究顯示，簡便、快捷、經濟的評估療效的指標如NLR、dNLR、PLR、血清白蛋白水平、BMI等與肺癌患者接受治療療效具有相關性［6，32-35］，說明炎性因子及營養狀況可能對患者的治療療效產生影響。MOHIUDDIN等［36］通過對568例黑色素瘤患者進行回顧性研究，結果顯示3個月內使用過抗生素的患者（無論是Ⅲ期還是Ⅳ期患者，或是接受如輔助性免疫檢查點抑制劑等治療）OS明顯短于未使用過抗生素的患者，且發生結腸炎的風險更高。該研究從另一方面說明治療過程中使用抗生素等藥物可能使機體的腸道菌群失調或降低機體免疫炎性因子（如淋巴細胞）等的表達，最終影響患者的療效及預后。SIINI包含炎性因子、免疫因子、機體營養狀態和缺氧狀態等指標，不僅可用于預判患者的預后，也可用于判斷患者的治療療效。亦有研究發現炎性因子、免疫因子、機體營養狀態與其他實體瘤患者的生存預后具有相關性［37］。可見實體瘤與這些因素密切相關，SIINI也可能會用于預測其他實體瘤患者的預后，但仍需進一步研究驗證。

本研究從宏觀角度分析治療前免疫、炎癥、營養相關指標及本研究新發現的SIINI與未接受最佳支持治療的非手術治療的老年NSCLC患者OS的關系，發現治療前NLR、dNLR、PLR、SII、ALI、PNI和 SIINI是預測非手術治療的老年NSCLC患者預后的有效指標，通過與目前有較多研究的NLR、dNLR、PLR、SII、ALI、PNI等指標的對比，綜合多因素的SIINI預測價值更高，且對于非手術治療的老年NSCLC患者預后判斷可能更具有應用價值及更深層次的研究價值，本課題組今后將在更大的樣本量及在接受不同治療的患者中進行分層研究，甚至擴展到其他實體瘤群體中進行探索，為未來根據SIINI制訂不同診療方案的臨床研究奠定基礎，為完善個體化治療方案提供新的診療思路。

作者貢獻：謝劍華、張洪珍進行研究設計與實施、審核分析結果、撰寫論文；謝劍華、劉苗苗、彭麗麗、張榮三進行資料收集、統計分析及結果解釋；張洪珍進行質量控制、審校并對文章整體負責。

本文無利益沖突。