基于人工智能隨訪預測肺結節增長的影響因素研究

吳久純，李甜，李曉東，卓越，張玉嬌，劉敬禹*

本研究價值：

以人工智能（AI）為基礎，聯合CT掃描，摒棄以往AI閱片與人工閱片對比篩查肺結節的檢出率或是鑒別診斷肺結節良惡性準確性的常規研究方向，多因素綜合分析肺結節增長的影響因素，參考增長因素對肺結節進行有效管理。

本研究局限性：

（1）由于AI技術新穎，應用時間相對較短，且結節生長需要較長時間，尤其是純磨玻璃結節（pGGN），本研究隨訪時間相對偏短。（2）大部分肺結節無病理診斷結果，無法進一步探討結節增長影響因素與病理之間的具體關系。

早期肺癌在CT影像學上多表現為肺結節，肺結節的檢出率因不同的影像學檢查方式而有所不同［1］，隨著低劑量CT（low does CT，LDCT）在肺癌篩查中的普及和高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）的廣泛應用，肺結節的陽性檢出率顯著提高［2］。《肺結節診治中國專家共識（2018年版）》［3］引入了肺結節分級診療的概念，即根據肺結節的直徑、實性成分、單發或多發等多個因素綜合評估后，結合患者的高危因素制訂個性化分級治療方案。直徑＞5 mm、缺乏特異性表現的結節，尤其是磨玻璃結節（ground glass nodules，GGN），通過手術病理證實絕大多數為肺癌或有惡變的潛在危險［4］，因其長期持續存在、呈惰性生長的性質，大多需要定期隨訪。目前，由于肺結節患者眾多，傳統的計算機輔助檢測及診斷系統（computer aided detection and diagnosis system，CAD）很難對肺結節進行準確分割、精準對比且操作復雜［5］；醫師對肺結節的直徑、體積及實性占比的隨訪受人為因素影響較大；大量的隨訪人群使影像科及呼吸內科醫師工作量增大，亟須人工智能（artificial intelligence，AI）輔助隨訪，動態觀察不同時間點的CT圖像變化。馬景旭等［6］、劉娜等［7］及曹孟昆等［8］研究均提出AI在鑒別診斷肺結節的性質方面具有重要價值，尹泚等［9］指出AI對肺結節的檢出率近100%，對肺結節良、惡性鑒別的靈敏度高于人工閱片（95.83% VS 87.36%），但特異度低于人工閱片（25.00%VS 72.17%）。然而目前關于應用AI隨訪的研究較少，故本研究探討了AI隨訪肺結節增長的影響因素及臨床應用價值，以期為肺結節有效隨訪提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2019年4月就診于錦州醫科大學附屬第三醫院的175例肺結節患者作為研究對象，納入標準：（1）符合《肺結節診治中國專家共識（2018年版）》中相關診斷標準［3］，即直徑≤3 cm的局灶性、類圓形、密度增高的實性或亞實性肺部陰影；（2）AI篩查結果為中、高危。排除標準：（1）肺結節＜5 mm或AI篩查結果為低危；（2）肺結核病史，肺癌病史；（3）彌漫性GGN，疑似間質性肺疾病、纖維性改變或毛細支氣管炎；（4）影像學資料不完整。

1.2 分組 肺結節常根據密度分為實性結節和亞實性結節，亞實性結節包括混合磨玻璃結節（mixed groundglass nodules，mGGN）、純磨玻璃結節（pure groundglass nodules，pGGN）［10］，根據AI分類分為實性結節組和GGN組（包括mGGN和pGGN）。當患者有多個肺結節時，登記體積最大的肺結節影像學信息以及其單、多發情況。

1.3 研究方法

1.3.1 胸部CT掃描方法 采用東芝128層CT掃描系統完成LDCT檢查，掃描參數參考《低劑量螺旋CT肺癌篩查專家共識》［11］：管電壓120 kVp，管電流≤40 mA，掃描層厚5 mm，重建圖像層厚為1 mm。肺窗：窗寬1 500 HU，窗位-600 HU；縱隔窗：窗寬350 HU，窗位40 HU。

1.3.2 AI系統CT圖像分析 將患者醫學數字成像和通信（DICOM）影像學資料導入InferRead CT Lung R 9.0肺癌智能篩查系統中，將患者臨床資料〔年齡、性別、吸煙史（指一生中連續或累積吸煙6個月及以上）、癌癥家族史（在家族中有兩個及以上親屬患過癌癥）〕、影像學信息〔肺結節單、多發情況，平均直徑、體積、實性占比、部位、惡性概率（中危及高危）、有無表面征象（出現以下任一一種即為有表面征象：血管集束征、分葉征、毛刺征及空泡征等）、平均CT值、偏度、峰度〕加入AI隨訪系統，醫師根據相關指南［3］設置隨訪時間，定時進行電話隨訪，觀察結節增長的時間間隔〔從首次進行CT掃描、AI篩查后起，至檢測出肺結節增大（直徑增加≥2 mm或體積增長≥20%或實性占比增加≥1%）所用的時間〕，隨訪終點為結節增大，本研究隨訪截止日期為2021-10-31。

1.4 統計學方法 使用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。使用Kaplan-Meier（K-M）法分析隨訪期間肺結節的增長情況，對數秩檢驗（Log-rank test）比較兩組肺結節增長變化情況；肺結節增長的影響因素分析采用單因素Cox比例風險回歸分析和多因素Cox比例風險回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 最終納入175例肺結節患者，其中實性結節組82例、GGN組93例。兩組年齡，性別，吸煙史，癌癥家族史，結節單、多發情況，結節平均直徑，結節體積，結節部位，惡性概率，表面征象，偏度，峰度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；實性結節組的實性占比、平均CT值高于GGN組，差異有統計學意義（P＜0.001），見表1。

表1 兩組肺結節患者臨床資料和影像學信息比較Table 1 Comparison of clinical data and imaging findings between patients with solid and ground-glass pulmonary nodules

2.2 隨訪期間兩組肺結節增長變化情況 隨訪期間共有34例患者實性結節增長，39例患者GGN增長。K-M法結果顯示，實性結節1年內和2年內增長累積百分比分別為14.6%（12/82）和35.4%（29/82），GGN 1年內和2年內增長累積百分比分別為16.1%（15/93）和39.8%（37/93），兩組隨訪期間結節增長累積百分比比較，差異無統計學意義（χ2=0.072，P=0.788），見圖1。

圖1 兩組肺結節的時間-增長百分比曲線Figure 1 Time-increase ratio curves of pulmonary nodules in the two groups

2.3 兩組肺結節增長的影響因素分析 以肺結節增長為因變量，14個相關因素為自變量（賦值見表2）進行單因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示癌癥家族史、結節平均直徑、結節體積、惡性概率及表面征象是實性結節增長的影響因素（P＜0.05），見表3。結節平均直徑、結節體積、實性占比、惡性概率、表面征象、平均CT值及偏度是GGN增長的影響因素（P＜0.05），見表4。

表2 肺結節增長影響因素的Cox比例風險回歸分析變量賦值表Table 2 Cox proportional risk regression analysis variable assignment table of influencing factors of pulmonary nodule growth

表3 實性結節增長影響因素的單因素與多因素Cox比例風險回歸分析結果Table 3 Univariate and multivariate Cox proportional risk regression analyses of factors associated with the growth of solid pulmonary nodules

表4 GGN增長影響因素的單因素與多因素Cox比例風險回歸分析結果Table 4 Univariate and multivariate Cox proportional risk regression analyses of associated with the growth of ground-glass pulmonary nodules

以單因素Cox比例風險回歸分析中P＜0.10的變量為自變量（賦值同上）進行多因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示結節平均直徑、結節體積、惡性概率、表面征象是實性結節和GGN增長的影響因素（P＜0.05），實性占比及平均CT值是GGN增長的影響因素（P＜0.05），見表 3～4。

3 討論

目前，為了盡早發現早期肺癌，各個醫院大力開展了HRCT、LDCT、螺旋CT及多學科會診等多種診療模式篩查肺結節，但仍存在漏診、誤診及過度醫療等問題［12］。AI作為一種新型科學技術手段已廣泛應用于各個行業，尤其在醫療方面，在乳腺疾病、眼部疾病及風濕性疾病等多個系統疾病均有涉及［13-15］。針對肺癌，AI早期開展項目主要應用于肺結節的檢測、篩查以及良惡性的評估，而對于AI隨訪管理肺結節方面的研究尚未深入，故本研究探討了AI隨訪肺結節增長的影響因素及臨床應用價值，以期為肺結節有效隨訪提供理論依據。

本研究中運用的AI隨訪系統是以全國多家大型三甲醫院胸部影像學資料及數十萬訓練數據集為基礎形成的強大數據庫［16］，可即時存儲大量患者臨床資料及影像學信息，輸入患者及醫師聯系方式，設置隨訪時間后，AI隨訪系統會定期發短信告知患者來院復診、提醒醫師聯系本周隨訪患者，簡化了手寫、整理紙質版資料的煩瑣過程，有利于防止重要信息遺失。相關研究表明，肺結節體積的生長速度明顯大于直徑的生長速度［17］，表明體積比直徑更能反映肺結節的生長，具有更高的靈敏度和準確性，故本研究將肺結節直徑增加≥2 mm或體積增長≥20%或實性占比增加≥1%作為其增長標準，同時通過AI三維卷積神經網絡深度學習模型［18］，利用CT號對患者的歷史病歷數據進行自動關聯，并對同一病灶進行配準分析，在同一機器上、按同一標準、自動、精準計算肺結節影像學信息，快速識別肺結節關鍵指標變化情況，從而增加隨訪過程的準確性。

本研究結果顯示，實性結節組的實性占比、平均CT值高于GGN組，提示基于AI肺結節密度在CT影像學中主要表現為實性占比和平均CT值的不同，表明AI對肺結節定性分類診斷具有指導意義，是數據化肺結節分類的重要指標，有利于肺結節患者的分類管理。K-M法分析結果顯示，兩組肺結節增長累積百分比無顯著差異。多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，無論是實性結節還是GGN，結節平均直徑、結節體積、惡性概率及表面征象均是肺結節增長的獨立影響因素，這意味著平均直徑、體積較大，具有表面征象及高危惡性概率的肺結節更容易增長；有研究表明結節較大及具有分葉征、毛刺征等表面征象的肺結節惡性可能性大［19］，本研究基于AI還發現惡性概率是肺結節增長的獨立影響因素。蔡雅倩等［20］研究發現良、惡性肺結節的惡性概率差異有統計學意義，當惡性概率＞80%時肺結節惡性的可能性較大，建議臨床醫師結合多個肺結節增長預測因素有目的、有方向地對肺結節進行嚴密監測和密切隨訪，以盡早發現早期肺癌并采取治療措施。本研究結果顯示，GGN中平均CT值和實性占比也是其增長的獨立影響因素；LIN等［21］指出肺結節內實性成分代表纖維細胞的增殖或是腫瘤中的侵襲性成分，當GGN內新近出現或原有軟組織密度影不同程度的增加時，應高度警惕惡性結節的可能；此外，張正華等［22］通過多因素Logistic回歸分析AI定量參數時指出平均CT值（OR=1.009）是浸潤性早期肺癌的獨立影響因素；復旦大學教授洪群英曾在解讀《肺結節診治中國專家共識（2018年版）》時提到，GGN的平均CT值在鑒別肺結節良惡性方面具有重要參考價值，即結節密度高低與惡性概率呈正相關［23］，因此，對GGN進行隨訪時密切關注結節的平均CT值及實性占比至關重要。同時醫師可參考AI隨訪系統納入的多種肺結節診治國際指南制訂個性化治療方案及適當的隨訪時間［24］。

本研究基于InferRead CT Lung R 9.0智能篩查系統對中高危肺結節進行密切隨訪，然而對于肺結節的研究應該是多層面的，從臨床資料、影像學特征、分子標志物到基因水平均可能影響早期肺癌的發生發展［25］，因此肺結節的具體生長模式還需進一步研究。在周彩存教授倡導下，本院開展了肺癌自身抗體檢測項目，包括p53、SOX2、PGP9.5及GAGE7等七種自身抗體，從分子層面對非穩定型高危肺結節進行篩查，這不僅減輕了患者的精神壓力，而且減少了醫療費用、有利于避免過度醫療［26］，未來本院有望從基因層面出發對不同類型的肺結節進行多態性研究。

綜上所述，AI隨訪系統可以分析肺結節增長的影響因素，有助于判斷良惡性結節，同時有效管理肺結節患者信息，簡化隨訪流程，在早期肺癌篩查中是一種必不可少的診療手段，有利于為預測肺結節增長、制訂合適的隨訪時間提供參考依據。

作者貢獻：吳久純負責文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、統計學處理及論文撰寫；李甜、李曉東負責論文的修訂；卓越負責數據整理；張玉嬌負責數據收集；吳久純、劉敬禹負責結果的分析與解釋；劉敬禹負責文章的質量控制及審校、對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。