單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值對社區居民非酒精性脂肪性肝病合并代謝綜合征的預測價值及多因素Logistic決策樹分析

馬紀林 ，張雪平

本研究價值：

近年來，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）呈現“全球流行”趨勢，但NAFLD常在出現代謝性疾病時才能被發現。單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）屬于無創檢查指標，但將其用于預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征的研究報道較少，也缺乏多因素Logistic決策樹分析。本研究發現MHR對社區居民NAFLD合并代謝綜合征的預測價值較高，而性別、體質指數分類、腰圍分類、三酰甘油、空腹血糖是影響MHR預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征準確性的重要變量，結合上述指標可能有利于提高MHR預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征的準確性。

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一組以肝細胞中脂質積累過多為特征的疾病。NAFLD的每個階段均具有鮮明的組織病理學特征，如開始階段簡單的肝硬化，其組織病理學特征是脂肪液滴在肝細胞中積累，而這通常是良性和無癥狀的；開始階段簡單的肝硬化可能進一步發展為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），其組織病理學特征包括肝細胞損傷、膨脹（細胞腫脹）和/或炎癥，如不及時進行干預，NASH則可進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。

在過去的十幾年中，大量學者對NAFLD/NASH進行了深入研究［1-3］，但NAFLD的發生、發展過程及其進展為NASH的病理生理學過程尚未完全闡明，而NAFLD與代謝綜合征和心、腦、腎等動脈硬化性疾病及多種惡性腫瘤之間的關系尚需進一步研究。近年來，NAFLD呈現“全球流行”趨勢，但由于其進展緩慢、民眾對其認知和重視程度仍有待提高等，因此NAFLD尤其是NAFLD合并代謝綜合征的長期管理顯得更為重要。本研究旨在探討非侵入性指標單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）對NAFLD合并代謝綜合征的預測價值，并進行多因素Logistic決策樹分析，以期為社區早期發現、早期干預NAFLD提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2020年6—12月，共有9 812例年齡＞45周歲的社區常住居民（有上海市戶籍且在本地區實際居住時間＞1年）在上海市松江區泗涇鎮社區衛生服務中心進行健康體檢，其中目標代謝性疾病（如代謝綜合征、糖尿病、高血壓、血脂異常等）患者7 517例，其他代謝性疾病或肝臟疾病（如乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝炎或藥物引起的肝臟疾病、膽管疾病等）患者1 220例，無代謝性疾病患者1 075例（健康對照組）；根據《血吸蟲病防治手冊（第三版）》［4］和2004年世界衛生組織熱帶病培訓規劃署（WHO/TDR）超聲檢查分級標準［5］，排除經超聲檢查診斷為血吸蟲肝病患者1 565例；參照《非酒精性脂肪性肝病與相關代謝紊亂診療共識》［6］，經腹部超聲篩查NAFLD并排除伴有以下情況者1 300例：（1）酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝病指數（ANI）＞-0.66［7］，（2）具有5年以上長期大量飲酒史（折合乙醇量男性≥40 g/d、女性≥20 g/d）或近2周內有大量飲酒史（折合乙醇量＞80 g/d）［8］；根據腹部超聲檢查結果及代謝綜合征發生情況將余下4 652例目標代謝性疾病患者進行分組：無NAFLD及代謝綜合征者1 948例（對照組），僅有NAFLD者1 248例（NAFLD組），NAFLD合并代謝綜合征者1 456例（MAFLD組）。研究對象篩選流程見圖1。

圖1 研究對象篩選流程Figure 1 Process of participants enrollment

1.2 觀察指標

1.2.1 人體測量學指標及血壓 （1）采用標準化程序測量研究對象人體測量學指標，包括身高、體質量、腰圍、臀圍，其中腰圍的測量部位選擇第12肋下部與髂前上嵴連線的中點。體質指數（BMI）（kg/m2）=體質量（kg）/身高的平方（m2）；腰臀比=腰圍（cm）/臀圍（cm）。本研究參考國際標準，將BMI介于18.5～23.9 kg/m2者定義為正常，介于24.0～27.9 kg/m2者定義為超重，≥28.0 kg/m2者定義為肥胖。（2）采用標準汞柱血壓計連續測量研究對象血壓2次并取平均值，測量間隔時間為2 min；如2次測量血壓值相差＞5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），則間隔2 min后再次測量血壓，取3次測量結果的平均值。

1.2.2 生化指標及血常規檢查結果 采集研究對象禁食12 h后晨起外周靜脈血5 ml并送檢。采用酶比色法檢測空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽紅素、血尿酸、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）。采用多參數血細胞計數儀進行血常規檢查，計算中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）、MHR。

1.3 相關定義和計算公式

1.3.1 糖尿病 空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L和/或正在接受降糖藥物治療者定義為糖尿病［9］。

1.3.2 高血壓 收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg和/或正在接受降壓藥物治療者定義為高血壓［10］。

1.3.3 血脂異常 出現高膽固醇血癥（總膽固醇≥6.20 mmol/L）、高三酰甘油血癥（三酰甘油≥2.30 mmol/L）、混合性高脂血癥（總膽固醇≥6.20 mmol/L且三酰甘油≥2.30 mmol/L）、低高密度脂蛋白膽固醇血癥（HDL-C＜1.0 mmol/L）中的任一項者定義為血脂異常［11］。

1.3.4 代謝綜合征 代謝綜合征的診斷參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［9］，具備以下3項及以上者定義為代謝綜合征：（1）腰圍：男性≥90 cm，女性≥85 cm；（2）空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L，和/或已被診斷為糖尿病并正在接受降糖藥物治療；（3）血壓≥130/85 mm Hg和/或已確診為高血壓并正在接受降壓藥物治療；（4）空腹三酰甘油≥1.70 mmol/L；（5）空腹HDL-C＜1.04 mmol/L。

1.3.5 計算公式 （1）ANI=-58.5+0.637×平均紅細胞體積+3.91×AST/ALT-0.406×BMI+6.35（男性）［12］。（2）脂質蓄積指數（LAP）：LAP（男）=〔腰圍（cm）-65〕×三酰甘油（mmol/L），LAP（女）=〔腰圍（cm）-58〕×三酰甘油（mmol/L）［13］。（3）血漿致動脈硬化指數（AIP）=lg（三酰甘油/HDL-C）［14］。（4）估算腎小球濾過率（eGFR）=141×〔血肌酐（mmol/L）/K〕a×（0.993）age×1.018（女性），公式中女性K=0.7，男性K=0.9；女性血肌酐≤0.7者a=-0.329，血肌酐＞0.7者a=-1.209；男性血肌酐≤0.9者a=-0.411，血肌酐＞0.9者a=-1.209。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據處理。采用Shapiro-Wilk檢驗和圖形評價判斷計量資料正態分布情況，符合正態分布時以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析及Tukey后檢驗（必要時），不符合正態分布時以M（QR）表示，采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間或多組間比較均采用χ2檢驗；MHR、LAP與研究對象分組情況的相關性分析采用Spearman秩相關分析。采用Medcalc 19.0軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線以確定非侵入性指標NLR、PLR、LMR、MHR預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征的最佳截斷值，并進行多因素Logistic決策樹分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 代謝性疾病及NAFLD患病情況 本研究在9 812例進行健康體檢的年齡＞45周歲的社區常住居民中共發現目標代謝性疾病患者7 517例、NAFLD患者2 704例，目標代謝性疾病、NAFLD患病率分別為76.61%（7 517/9 812）、27.59%（2 704/9 812）。

2.2 四組受試者一般資料、人體測量學指標、血壓、生化指標及血常規檢查結果比較 四組受試者女性比例、年齡、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、總膽紅素、血尿酸、ALT、AST、ALT/AST、GGT、eGFR、白細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、NLR、PLR、LMR、MHR、ANI、LAP、AIP、腰圍分類、BMI分類、高血壓及血脂異常發生情況比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），見表1。

表1 四組受試者一般資料、人體測量學指標、血壓、生化指標及血常規檢查結果比較Table 1 Comparison of general information，anthropometric indicators，blood pressure，biochemical indicators and routine blood test results between physical examinees without metabolic disorders，those with other metabolic disorders except nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome，those with nonalcoholic fatty liver disease，and those with both nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome

2.3 相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，MHR、LAP與研究對象分組均呈正相關（rs值分別為0.342、0.580，P＜0.001），見圖 2。

圖2 MHR、LAP與研究對象分組的相關性分析Figure 2 Correlations of monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio and lipid accumulation product index with the grouping

2.4 ROC曲線分析 ROC曲線分析結果顯示，非侵入性指標NLR、PLR、LMR、MHR預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征的ROC曲線下面積分別為0.528〔95% CI（0.511，0.545）〕、0.581〔95% CI（0.564，0.598）〕、0.546〔95% CI（0.529，0.563）〕、0.695〔95% CI（0.679，0.711）〕，靈敏度分別為74.66%、59.82%、51.79%、69.51%，特異度分別為31.52%、53.95%、56.62%、60.63%，最佳截斷值分別為2.192、115.470、0.193、0.292（圖3）。

圖3 非侵入性指標NLR、PLR、LMR、MHR對社區居民NAFLD合并代謝綜合征預測價值的ROC曲線Figure 3 ROC analysis for noninvasive indicators（including neutrophil to lymphocyte ratio，platelet to lymphocyte ratio，lymphocyte to monocyte ratio and monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio）in predicting nonalcoholic fatty liver disease with metabolic syndrome in physical examinees in the community

2.5 不同MHR的目標代謝性疾病患者一般資料、人體測量學指標、血壓、生化指標、血常規檢查結果及組別比較 根據MHR預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征的最佳截斷值將4 652例目標代謝性疾病患者分為MHR≤0.292組2 350例和MHR＞0.292組2 302例。兩組患者性別、年齡、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、血尿酸、ALT、AST、ALT/AST、GGT、eGFR、白細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、NLR、PLR、LMR、MHR、LAP、AIP、腰圍分類、BMI分類、高血壓及血脂異常發生情況、分組情況比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）；兩組患者收縮壓、舒張壓、總膽紅素、ANI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同MHR的目標代謝性疾病患者一般資料、人體測量學指標、血壓、生化指標、血常規檢查結果及分組情況比較Table 2 Comparison of general information，anthropometric indicators，blood pressure，biochemical indicators，routine blood test results in physical examinees with target metabolic disorders by monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio

2.6 多因素Logistic決策樹分析 多因素Logistic決策樹分析結果顯示，性別、BMI分類、腰圍分類、三酰甘油、空腹血糖對MHR預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征有影響（圖4），但其僅將BMI分為＜24.0 kg/m2、≥24.0 kg/m2兩個亞組，考慮到性別的影響，本研究又根據性別進行細分：三酰甘油升高的男性屬于高風險類別（第1類），而三酰甘油升高的女性則需根據腰圍進一步分類，其中腰圍≥85 cm的女性風險類別（第2類）高于三酰甘油正常的男性（第3類）；三酰甘油正常、超重/肥胖女性風險類別屬于第4類，BMI正常的女性風險類別則屬于第5類。因此，臨床實踐中需根據性別、BMI分類、腰圍分類、三酰甘油、空腹血糖評估MHR對社區居民NAFLD合并代謝綜合征的預測價值，如超重/肥胖女性MHR＞0.292且三酰甘油≥1.70 mmol/L、腰圍＞85 cm，則其發生NAFLD合并代謝綜合征的可能性更高；如男性＞62歲、三酰甘油≥1.70 mmol/L且伴有高血糖/糖尿病，則其發生NAFLD合并代謝綜合征的可能性更高。

圖4 性別、BMI分類、腰圍分類、三酰甘油和空腹血糖對MHR影響的多因素Logistic決策樹分析Figure 4 Multivariate regression tree analysis of the association of sex，BMI，triacylglycerol，and fasting blood glucose with monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio

3 討論

隨著肥胖、血脂異常及代謝綜合征的“全球流行”，NAFLD成為全球范圍內主要健康問題之一。研究表明，普通人群NAFLD患病率為15%～46%［15-16］，NAFLD不僅與肝硬化、肝衰竭、肝癌及移植肝臟NASH的復發密切相關，且NAFLD患者代謝性疾病及心血管疾病發生風險明顯升高［17-18］。

代謝綜合征是一種以慢性炎癥為核心的慢性疾病，涉及炎性因子參與和機體免疫反應。研究表明，炎性因子不僅會由單核和巨噬細胞分泌，也會由脂肪細胞分泌［19］。NAFLD合并代謝綜合征患者常伴有多種危險因素，包括肥胖、血脂異常、高血壓、高血糖、慢性炎癥狀態等［20］。鑒于有研究表明炎癥參與NAFLD、代謝綜合及動脈粥樣硬化的發生、發展［21］，因此通過生化指標和血常規檢查結果而計算非侵入性指標NLR、PLR、LMR、MHR可能有助于評估NAFLD合并代謝綜合征患者的慢性炎癥狀態。

本研究結果顯示，四組受試者NLR、PLR、LMR、MHR間存在統計學差異，行ROC曲線分析發現，NLR、PLR、LMR、MHR、LAP預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征的ROC曲線下面積分別為0.528〔95% CI（0.511，0.545）〕、0.581〔95% CI（0.564，0.598）〕、0.546〔95% CI（0.529，0.563）〕、0.695〔95% CI（0.679，0.711）〕，行Spearman秩相關分析發現，MHR、LAP與研究對象分組均呈正相關，表明MHR對社區居民NAFLD合并代謝綜合征的預測價值較高；進一步以MHR預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征的最佳截斷值（0.292）對目標代謝性疾病患者分組后發現，兩組患者性別、年齡、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、血尿酸、ALT、AST、ALT/AST、GGT、eGFR、白細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、NLR、PLR、LMR、LAP、AIP、腰圍分類、BMI分類、高血壓及血脂異常發生情況、分組間存在統計學差異；最終進行多因素Logistic決策樹分析發現，性別、BMI分類、三酰甘油和空腹血糖對MHR預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征有影響，提示性別、BMI分類、腰圍分類、三酰甘油、空腹血糖影響MHR預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征準確性的重要變量。

作為炎性細胞，單核細胞可促進動脈粥樣硬化的發生、發展；脂質進入內皮下是動脈粥樣硬化的重要標志，HDL-C會通過將外周血和組織中的脂質逆運至肝臟、抑制白細胞黏附分子、促炎性因子、單核細胞活性及其向巨噬細胞的分化而發揮抗動脈粥樣硬化、抗炎和抗氧化作用。此外，HDL-C在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中還具有一定“保護作用”，有助于逆轉膽固醇轉運。多項研究表明，MHR綜合了單核細胞計數與HDL-C這兩個與動脈粥樣硬化發生、發展密切相關的因素，且獲取較簡便，成本效益比較高，可用于預測冠心病等心血管疾病的發生［22］，作為原發性高血壓、無癥狀腹主動脈瘤、孤立性冠狀動脈擴張、冠狀動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征等心血管疾病患者預后的預測指標［23-24］。此外，還有研究表明MHR與ST段抬高型心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術后患者主要不良心血管事件有關［25］，感染性心內膜炎患者MHR較高，提示MHR可作為全身炎癥的預測指標［26］。

綜上所述，MHR對社區居民NAFLD合并代謝綜合征的預測價值較高，而性別、BMI分類、腰圍分類、三酰甘油、空腹血糖影響MHR預測社區居民NAFLD合并代謝綜合征準確性的重要變量，因此，臨床實踐中還須根據性別、BMI分類、腰圍分類、三酰甘油、空腹血糖評估MHR對社區居民NAFLD合并代謝綜合征的預測價值，但本研究為單中心、回顧性研究，研究結果尚缺少內部校正和外部驗證，需在今后的研究中進一步完善，以更好、更早期地發現NAFLD合并代謝綜合征患者。

作者貢獻：馬紀林進行文章的構思、研究的設計與實施、數據分析、論文撰寫，對文章整體負責、監督管理；張雪平進行數據收集與統計學處理。本文所有作者共同認可文章。

本文無利益沖突。