營養因素對橋本甲狀腺炎患者甲狀腺自身抗體滴度的影響

萬會娜，張國玉，萬紅，符宇，王澤瑾，燕樹勛，王穎

橋本甲狀腺炎（hashimoto's thyroiditis，HT）是臨床常見的甲狀腺疾病，又名橋本病、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或自身免疫性甲狀腺炎。近年來，HT的發病率持續升高［1］。HT起病緩慢，主要表現為甲狀腺彌漫性、對稱性腫大及甲狀腺自身抗體〔主要指甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）〕明顯升高。HT早期患者的甲狀腺功能正常或呈短暫性亢進，但最終可導致甲狀腺功能減退（甲減）［2］。臨床治療HT的標準方法是左甲狀腺素（L-T4）終生替代治療［3-4］，但該療法無法消除HT相關的并發癥，嚴重影響患者生活質量［5］。因此尋找在治療HT的同時改善患者預后的更好治療方法已成為臨床亟待解決的重要問題。

臨床對HT的研究已超一個世紀，但仍無法明確其發病機制。目前研究認為，HT的發生、發展受遺傳易感性、環境及免疫功能紊亂等多種因素影響［6］。HT的臨床診斷主要參照患者甲狀腺自身抗體（尤其是 TPOAb和TgAb）滴度、促甲狀腺激素（TSH）滴度及臨床生化指征（如甲狀腺超聲）。HT患者的TPOAb、TgAb滴度升高時，甲減的發生率也隨之增加。因此TPOAb、TgAb不僅在HT的診斷中發揮著重要作用，還與HT的預后有較大關聯。對于妊娠期婦女，雙抗體升高預示其產后甲狀腺炎發病率和永久性甲減發病率升高［7］。臨床標準療法僅能緩解HT的相關癥狀，降低TPOAb、TgAb滴度，但不能從根本上治愈疾病。本文通過檢索治療HT的相關文獻、薈萃分析、臨床研究及綜述等，總結既往研究得出硒、碘、鐵、維生素等營養因素及體質量對TPOAb、TgAb滴度有影響的結論，從而分析營養因素對HT治療的潛在臨床獲益，以期提高HT臨床療效，改善患者預后。

1 補硒

甲狀腺代謝過程中有多種硒酶參與，包括谷胱甘肽過氧化物（GPX）酶，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶（DIO1、DIO2、DIO3），硫氧還蛋白還原酶等。有活性的硒酶可去除甲狀腺中多余的過氧化氫，因此硒蛋白可保護甲狀腺免受過氧化氫和炎癥的侵害。WU等［8］推測硒的保護作用與GPX3的抗氧化特性有關，同時和硒的抗炎和免疫調節潛能有關。

目前臨床普遍認可將補硒作為一種輔助治療手段用于HT的標準療法，但對于補硒治療HT的療效卻存在較大爭議。研究表明，低硒飲食會誘使HT患病率上升［9］，國內一項針對陜西省6 000余人的甲狀腺疾病患病率的研究結果也證實了該結論［8］。PIROLA等［10］和WANG等［11］的研究證實，在補硒治療4、6個月后，患者TPOAb滴度降低，且補硒促進了患者甲狀腺功能的恢復。近期一項薈萃分析結果顯示：對于HT患者，無論是否使用L-T4治療，補硒（200 μg/d）均可降低TPOAb、TgAb滴度，但相關作用機制尚未明確［12］。臨床試驗發現，補硒有抗炎作用，硒代蛋氨酸抑制淋巴細胞白介素2（IL-2）、干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放，伴隨血漿C反應蛋白（CRP）水平降低，并與TPOAb滴度降低有關［13］，因此可能與治療和預防HT的臨床獲益有關。在分子水平上，經觀察大鼠甲狀腺濾泡細胞系FRTL5模型發現，硒可促進細胞生長和增殖，并可通過TNF-α拮抗機制抑制細胞凋亡［14］，此結果支持“糾正硒缺乏會導致明顯細胞效應”的結論，因此補硒可能為HT患者的臨床治療帶來潛在獲益。國內一項隨機對照研究也表明，在預防HT進展方面，L-T4和硒的聯合治療比單用L-T4治療具有更好的效果［15］。

在單用硒補充劑治療方面，ESPOSITO等［16］研究表明，接受L-硒代蛋氨酸治療6個月后的患者TPOAb滴度變化不明顯，說明短期補硒對治療HT效果不明顯。一項薈萃分析表明，已接受L-T4治療的患者在接受補硒治療后TPOAb滴度在第3、6、12個月均有降低，TgAb滴度僅在第12個月降低；此前未接受L-T4治療的患者在接受補硒治療后TPOAb滴度僅在第3、6個月降低，TgAb滴度僅在第3個月降低，且患者不良反應發生風險增加［17］。因此，單用硒補充劑治療HT患者的療效證據不足。

在甲狀腺功能改善方面，一項針對輕、中度缺碘妊娠期患者的臨床研究表明，低劑量補硒可改善TPOAb陽性患者甲狀腺功能［18］。丹麥一項干預期為5年的臨床試驗結果顯示，隨著補硒劑量的增加，TSH和游離甲狀腺素（FT4）的濃度有所降低，但降幅很小：補硒劑量每增加100 μg/d，血清TSH降低0.066 mU/L，游離甲狀腺素降低0.11 pmol/L［19］。MANTOVANI等［20］研究表明，妊娠期HT患者補硒治療6個月后，雖然其TPOAb滴度明顯降低，但對甲狀腺激素分泌影響不大。

總體來講，多項研究結果表明補硒治療可降低HT患者的TPOAb滴度，補硒治療或可成為有效的HT輔助治療方式［10-11，16，18-20］（表1），并且由于飲食習慣差異，我國東北到西南區域為缺硒地帶［21］，應格外關注此區域內HT患者的基礎硒狀態。補硒劑量可結合患者的血漿基礎硒濃度、年齡、環境、疾病發生情況等綜合考量。從安全性角度來講，雖然硒是人體必需的微量因素，但攝入過量也會對機體產生毒性作用。硒的劑量和許多不利風險存在U型關系［22］，最常見的硒過量表現為患者指甲增厚、毛發脫落，肢端麻木甚至偏癱，但尚無嚴重不良事件報告。一般認為，每日200 μg為補硒的安全劑量。對于未能得出相似結論的研究，其可能與研究設計、患者篩選（不同國家與地區的人群基礎硒攝取差異）等多種因素有關。目前，一項高質量的隨機對照試驗—CATALYST研究正在開展中，有望為臨床提供更多參考［23］。

表1 補硒對HT患者影響的臨床研究Table 1 Clinical studies of the impact of selenium supplementation on the treatment of Hashimoto's thyroiditis

2 適碘

碘是人體必需的一種微量元素，其能夠促進甲狀腺激素的合成，適碘指滿足人體正常生理活動的適宜碘量。碘攝入不足會導致結節性甲狀腺腫的發生風險增加，碘過量則同樣會導致HT發生風險增加，有研究表明碘充足地區的HT患者比碘缺乏地區更常見［24］。碘攝入過量對自身免疫性甲狀腺功能減退和甲狀腺抗體水平升高具有更大的影響［25］，原因可能為：（1）高碘化甲狀腺球蛋白（Tg）具有很強的免疫原性，可能會觸發甲狀腺的免疫反應［26］；（2）碘過量可能會增加細胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達，誘發甲狀腺細胞的浸潤和炎癥等［27］。故最好避免給HT患者補充較高劑量的碘劑。

臨床在治療HT患者時需特別注意碘用量，在限制患者碘攝入的同時還需保障其量足以使機體發揮正常功能。HT患者在日常飲食中應避免食用海帶、紫菜等高碘含量食物，尤其應注意海藻等含碘量較高的中藥。健康成人的日推薦碘攝入量為150 μg，懷孕和哺乳期人群的日推薦碘攝入量為250 μg［26］。

3 鐵糾正［28］

甲狀腺過氧化物酶（TPO）是甲狀腺細胞中的一種血紅素蛋白，其與血紅素結合后被激活并參與甲狀腺激素的合成。血紅素的組成中含鐵元素，因此合成甲狀腺素也需要充足的鐵，缺鐵會導致甲狀腺功能障礙。動物模型研究表明，體內鐵元素不足會降低TPO的活性，進而減少甲狀腺激素的產生［29-30］。機體內足量的鐵可維持最佳的甲狀腺功能。

較多女性在妊娠后期常伴不同程度的貧血。YU等［31］研究表明，缺鐵可能是孕婦和非妊娠患者低甲狀腺素血癥的獨立危險因素；機體鐵存儲量與促甲狀腺激素水平呈負相關，與甲狀腺激素呈正相關，優化鐵存量可提升甲狀腺功能。YU等［31］研究還發現，鐵缺乏的3 340例孕婦和1 052例非妊娠婦女的FT4均明顯低于鐵充足的婦女。缺鐵可能是誘發HT患者甲減的一項獨立危險因素，亞臨床甲減的HT患者血清鐵濃度通常較低，且與健康對照組相比，該類患者缺鐵性貧血的患病率更高。2項針對并發缺鐵性貧血和亞臨床甲減的患者的隨機對照試驗發現，鐵與L-T4的聯合治療對改善鐵狀態的效果比單用鐵治療更有效［32-33］。

SOLIMAN等［34］在一項針對25例芬蘭婦女的研究中發現，在只接受了L-T4治療的HT患者中，有30%～50%存在因缺鐵引起的甲減；接受L-T4治療并持續補充口服鐵劑6～12個月后，三分之二的患者甲減癥狀得以改善（血清鐵蛋白均由＜60 g/L恢復至100 g/L以上），表明鐵和L-T4聯合治療可更有效地改善缺鐵狀態。因此，在HT患者的診治過程中，要定期檢查患者鐵元素或血清鐵蛋白含量，存在問題的患者應及時予以糾正。

4 維生素D水平調控

4.1 維生素D水平與HT的關系 HT患者維生素D缺乏或不足的患病率明顯高于健康人群［35］，BOZKURT等［36］研究提示，維生素D在HT的發生和/或發展至甲減的過程中具有潛在作用。一項針對304例患者的研究顯示，在調整了可能影響TPOAb存在的因素（年齡，性別和體質指數）后，自身免疫性甲狀腺疾病組中 血 清 25- 羥維 生 素 D3〔25（OH）D3〕與TPOAb滴度呈負相關，即25（OH）D3水平是自身免疫性甲狀腺疾病患者TPOAb存在的獨立影響因素［37］。UNAL［38］等研究發現，254例新診斷的HT患者和27例毒性彌漫性甲狀腺腫（GD）患者的25（OH）D3水平低于124例健康對照者（P＜0.001），并且血清25（OH）D3水平與抗TgAb和抗TPOAb滴度呈負相關（P=0.025，0.003）。MUSCOGIURI等［39］研究了168例老年患者（平均年齡82歲）后發現，維生素D缺乏癥患者的自身免疫性甲狀腺炎發生率明顯升高（P=0.002），但與TgAb滴度無顯著相關性（P=0.25）；國內一項針對妊娠期HT患者的研究也表明，HT患者的25（OH）D3水平明顯降低［40］。MAZOKOPAKIS等［41］為驗證維生素D與HT發病機制及臨床治療的相關性進行了一項包含218例HT患者的臨床探索，結果發現85.3%的患者患有維生素D缺乏癥，在口服維生素D3（1 200～4 000 U/ d）4個月后，維生素D缺乏癥患者血清TPOAb滴度明顯降低，提示補充維生素D可能有助于提高HT患者的治療效果。但維生素D在HT發病機制中的作用尚未明確，可能與維生素D受體基因多態性相關［42］，也可能與被激活的維生素D3能反向抑制適應性免疫系統、促進免疫耐受有關［43］。MANSOURNIA等［44］研究認為，血清25（OH）D3水平每增加5 μg/L，罹患HT的風險就能降低19%。因此若發現有患者處于維生素D缺乏狀態，則應對此類患者進行甲狀腺疾病預篩，以降低其患病風險。

一項隨機雙盲安慰劑對照研究表明，在維生素D缺乏組口服維生素D3（50 000 U/周）3個月后，TgAb滴度和TSH水平明顯降低，但抗TPOAb滴度降低程度無統計學意義［45］，因此尚不能認為補充維生素D能夠緩解HT患者的病癥。此外也有研究未能得出維生素D與抗體滴度存在相關性的結論［46］。維生素D與HT治療相關性臨床研究詳見表2。

表2 維生素D與HT治療相關性臨床研究Table 2 Clinical studies on the association between vitamin D and the treatment of Hashimoto's thyroiditis

研究表明，維生素D缺乏癥與HT發病機制、甲狀腺功能下降和自身免疫性有關［47］。考慮到維生素D補充劑的低成本和更小的不良反應，可以在必要時監測HT患者維生素D水平并及時補充，同時每月監測鈣和25（OH）D3的水平，但維生素D缺乏的判定標準、治療劑量及治療時長尚無統一標準，還需更多研究證實［48-49］。

4.2 補充維生素D與補硒的協同作用 補充維生素D和硒均可使HT患者的TPOAb和TgAb滴度降低，尤其是對缺乏維生素D的患者效果更明顯［50-51］，兩者可協同增效、降低甲狀腺自身抗體的滴度，其機制可能為硒和維生素D對氧化還原過程或在炎性細胞調節中發揮作用的酶具有增效作用。研究發現，有機硒會增加一種維生素D類似物的1α-羥基化作用，因此硒對維生素D活化有刺激作用［52］。此外，維生素D對T淋巴細胞的抑制作用與外源性左甲狀腺素類似，可能會增強硒代蛋氨酸的淋巴細胞抑制作用［53］。肌醇也可增強硒代蛋氨酸對HT和亞臨床甲減患者甲狀腺抗體滴度的影響［54］，二者聯合使用具有協同作用，推測維生素D和硒劑聯用降低HT患者甲狀腺抗體的機制與肌醇和硒劑聯用相似。相關研究表明，維生素D與硒劑聯合使用對甲狀腺自身免疫的抑制程度大于任一單獨藥物［55］，因此臨床中可結合HT患者的硒水平及維生素D水平進行補硒和補維生素D的聯合治療法。

5 預防肥胖

肥胖是一種慢性多因素疾病，主要特征為脂肪過多［56］。研究表明肥胖患者易患HT，這可能與瘦素水平相關［57］。高瘦素水平的HT患者，其血清瘦素水平與Th17 細胞數量呈正相關。國外一項臨床試驗結果顯示，HT患者的TPOAb、TgAb均與其腹部肥胖程度有一定關聯，而與甲狀腺功能無顯著相關性［58］，說明肥胖可能是誘發HT的病因之一。國外一項涉及35 488例成年患者的研究發現：患者年齡每增長10歲，體溫便降低0.021 ℃，老年患者體溫最低；甲狀腺功能減退與較低的體溫相關（P=0.01），TSH的平均水平與體溫呈線性關系；較高的溫度與體質指數（BMI）增加相關〔+0.002 ℃·kg-1·（m2）-1，P＜0.001〕［59］。

肥胖導致甲減的可能原因是：肥胖患者需要較肥胖前更高水平的TSH以刺激甲狀腺分泌甲狀腺激素，而長期高水平TSH的刺激會使甲狀腺超負荷分泌甲狀腺激素，進而導致甲減的發生。一項系統評價和薈萃分析表明，肥胖與甲狀腺功能減退的風險增加明顯相關（P＜0.001），進一步分析表明，肥胖與HT的發生和TPOAb的升高明顯相關，但與TgAb不相關［60］。肥胖可使HT發病風險和TPOAb升高風險分別提高91%和93%，提示預防肥胖對甲狀腺疾病的管理至關重要。一項對同時患有肥胖和HT的女性患者開展的研究表明，通過飲食控制可使患者BMI明顯下降，TPOAb和TGAb滴度明顯降低（P=0.048）［61］，提示通過控制膳食緩解肥胖可改善患者甲狀腺功能。

6 小結

本文通過總結既往研究中硒、碘、鐵及維生素D等營養因素對降低TPOAb和TGAb抗體滴度的影響，發現在治療HT患者時可通過對硒、碘、鐵及維生素D等營養因素的適當調控及干預降低患者TPOAb和TGAb抗體滴度，有利于提高HT的整體治療效果。臨床在治療HT時，不僅需要考慮硒劑治療，還應兼顧患者碘攝取量、維生素D缺乏情況、有無伴缺鐵性貧血（或僅血清鐵蛋白濃度過低）及肥胖等。當發現HT患者同時伴有低血清鐵蛋白情況時，可在補硒的同時糾正患者缺鐵情況，可能會明顯提高整體療效；HT患者若同時伴有肥胖癥狀，則患者體質量減輕后，硒劑治療的效果可能會更優。

從證據等級來看，臨床尚不能將循環甲狀腺自身抗體滴度的降低作為決策的基礎，但抗體滴度的升高與甲狀腺組織受損的相關性無可置疑［62］。目前臨床普遍認可將循環TPOAb和TgAb滴度作為疾病活性的替代標志用于臨床疾病診斷和預后。鑒于既往大部分研究的樣本量偏低，且探索的過程中部分研究未分層分析相關的合并影響因素，故未來在開展補硒治療HT的高質量臨床研究時應更多地開展多中心、大樣本、有效的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，同時也要注意記錄受試者基礎甲狀腺自身抗體滴度和不同疾病階段的抗體滴度以及相關病史等。排除其他相關因素如碘攝入量、維生素D的狀態、血清蛋白鐵狀態和肥胖等，可能更有助于闡明療效。

作者貢獻：萬會娜負責文章的設計、構思、撰寫論文并對文章負責；張國玉、萬紅、符宇、王澤瑾負責文章質量控制、審校及文章修訂；燕樹勛、王穎負責對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“硒”“碘”“鐵”“維生素D”“肥胖”“橋本甲狀腺炎”為關鍵詞，檢索PubMed、中國知網自建庫至2020-12-30的相關文獻。納入標準：（1）內容涉及硒、碘、鐵及維生素D在橋本甲狀腺炎中的調控及作用的研究；（2）硒、碘、鐵及維生素D在橋本甲狀腺炎的發生和治療方面的最新研究進展。排除標準：重復及與主題不相關的文獻。根據納入與排除標準，最終納入相關文獻62篇。