慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院風險預測模型的構建及驗證

尹海寧，張文杰

慢性心力衰竭是指由于心臟結構和/或功能異常，使心室收縮和/或舒張功能障礙，導致外周循環和器官氧合受損而引起的一組臨床綜合征［1］。2017年全球疾病負擔報告顯示，全世界有6 430萬例心力衰竭患者［2］。由于人口老齡化和肥胖等因素日益普遍，預計心力衰竭患病人數還會上升［3］。慢性心力衰竭以高死亡率、高再住院率和生活質量差為臨床特點［4］，現已成為全世界重點關注的公共衛生問題。盡管近幾十年來心臟病學取得了巨大進步，但由于心力衰竭患者反復再入院，造成的醫療和經濟負擔仍然較高［5］，且研究發現，27%的非計劃性再入院是可以避免的［6］。為此，許多國家制定了降低非計劃性再入院的政策［7］，其中開發非計劃性再入院預測工具就是一項重要舉措，其可以幫助醫護人員對患者進行危險分層，并確定最佳的出院后計劃。慢性心力衰竭患者出院后前3個月內血流動力學不穩定，易發生非計劃性再入院和死亡，基于此這一時期被定義為易損期［8］，做好慢性心力衰竭患者易損期的疾病管理工作，對有效降低非計劃性再入院率和死亡率具有重要意義。因此，本研究聚焦于慢性心力衰竭患者易損期，旨在開發慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院風險評估工具，幫助醫護人員有效識別易損期非計劃性再入院高危人群并及時采取防范措施，以降低易損期非計劃性再入院率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用便利抽樣法，首先選取2019年1月至2020年4月在江蘇大學附屬醫院心血管內科住院的慢性心力衰竭患者360例，按7∶3的比例隨機分為建模組（n=252）和內部驗證組（n=108），用于模型構建和內部驗證。然后選取2020年6月至2021年1月在本院住院的慢性心力衰竭患者126例作為外部驗證組，對模型臨床應用效果進行評價。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）入院主要診斷為慢性心力衰竭［1］；（3）無認知障礙與精神疾病，可以正常交流。排除標準：（1）院內死亡或放棄治療者；（2）合并甲狀腺功能亢進、肺結核、嚴重肝腎衰竭、惡性腫瘤等疾病者；（3）資料不全、重復或失訪者；（4）計劃性再入院、非心源性再入院或死亡者。本研究已通過江蘇大學附屬醫院倫理委員會審查通過（SWYXLL20200630-7）。

1.2 調查方法 通過文獻回顧和專家意見篩選慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院的預測因子，借助中國心力衰竭中心數據平臺和醫院病歷系統，收集研究對象的一般資料：年齡、性別、文化程度、居住地區、醫療費用支付方式，吸煙、飲酒情況；臨床資料：高血壓、糖尿病、水腫發生情況，心力衰竭病程、NYHA分級、收縮壓〔＞140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）為升高〕、舒張壓（＜60 mm Hg為降低）、心率；實驗室檢查指標：總膽固醇（＞5.07 mmol/L為升高）、三酰甘油（＞1.70 mmol/L為升高）、低密度脂蛋白膽固醇（＞3.37 mmol/L為升高）、高密度脂蛋白膽固醇（≤1.04 mmol/L為降低）、尿素氮（＞8 mmol/L為升高）、血肌酐（＞111 μmol/L為升高）、糖化血紅蛋白（＞6.5%為升高）、血清總蛋白（＜65 g/L為降低）、白蛋白（＜35 g/L為營養不良）、白細胞計數（＞10×109/L為升高）、血小板計數（＜125×109/L為降低）、血紅蛋白（男性＜120 g/L、女性＜110 g/L為貧血）、淋巴細胞計數（＜1.1×109/L為降低）、血鈉（＞145 mmol/L為升高）、血鉀（＜3.5 mmol/L為降低）、谷氨酰轉移酶（＞45 U/L為升高）、腦鈉肽（＞400 ng/L為升高）、左心室射血分數（＜40%為降低）、左心室舒張末期內徑（＞50 mm為增寬）。

1.3 結局指標 通過病歷系統和電話隨訪獲取慢性心力衰竭患者出院后3個月內非計劃性再入院情況。本研究中非計劃性再入院是指患者出院后發生無法預測的再入院，且再入院的原因是慢性心力衰竭［9］。

1.4 質量控制 本研究的數據收集和錄入由研究團隊成員完成。在數據收集前，對團隊成員進行培訓，要求明確研究對象的納入、排除標準，熟練運用病歷系統，確定所需收集的信息在病歷系統中的位置，最后考核合格后進入數據收集階段。應用EpiData 3.1軟件實現雙錄入結果核查，如發現不一致結果，則通過查閱患者病歷進行更正。

1.5 統計學方法 應用SPSS 25.0進行數據分析。正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用頻數、相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析方法構建預測模型，并根據模型計算公式P=1/1+exp（-Z）計算模型預測結果；通過Hosmer-Lemeshow檢驗和ROC曲線評價模型的擬合效果以及預測效能；基于R 3.6.2和RStudio 1.2.5033軟件，調用程序包rms和DynNom，建立線段式靜態諾謨圖和動態諾謨圖。以靈敏度、特異度和正確率驗證模型的應用效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共納入486例患者，其中男291例（59.9%），女195例（40.1%）；年齡33～94歲，平均（70.9±12.4）歲；其中97例患者發生易損期非計劃性再入院，發生率為20.0%。

2.2 單因素分析 根據252例建模組患者易損期非計劃性再入院情況，將其分為未發生組（n=197）和發生組（n=55）。未發生組和發生組患者年齡、性別、文化程度、居住地區、醫療費用支付方式、吸煙率、飲酒率、高血壓發生率、糖尿病發生率、水腫發生率、心力衰竭病程、舒張壓降低發生率、心率及總膽固醇升高、三酰甘油升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇降低、尿素氮升高、血肌酐升高、糖化血紅蛋白升高、白細胞計數升高、血鉀降低、谷氨酰轉移酶升高、左心室舒張末期內徑增寬發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；未發生組和發生組患者心房顫動發生率、NYHA分級及收縮壓升高、血清總蛋白降低、營養不良、血小板計數降低、貧血、淋巴細胞計數降低、血鈉升高、腦鈉肽升高、左心室射血分數降低發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

（續表1）

2.3 預測模型的建立 將單因素分析中差異有統計學意義的因素（心房顫動、NYHA分級、收縮壓升高、血清總蛋白降低、營養不良、血小板計數降低、貧血、淋巴細胞計數降低、血鈉升高、腦鈉肽升高、左心室射血分數降低）作為自變量，將易損期非計劃性再入院情況（賦值：未發生=0，發生=1）作為因變量納入多因素Logistic回歸模型，結果顯示，心房顫動、營養不良、貧血、腦鈉肽、左心室射血分數是慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院的影響因素（P＜0.05），見表2。預測模型公式為：P=1/｛1+exp〔-（1.601×心房顫動+1.267×營養不良+1.756×貧血+0.989×腦鈉肽升高+1.805×左心室射血分數降低-4.405）〕｝。

表2 慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of unplanned readmission during vulnerable period in patients with chronic heart failure

2.4 預測模型的評價及諾謨圖模型建立 通過Hosmer-Lemeshow檢驗模型的擬合效果，結果顯示，P=0.776。ROC曲線分析結果顯示，模型預測建模組患者易損期非計劃性再入院的曲線下面積為0.886，約登指數最大值為0.618，最佳臨界值為0.150，靈敏度為0.927，特異度為0.690，見圖1。

圖1 模型預測性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院風險的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the risk prediction model for unplanned readmission during vulnerable period in patients with chronic heart failure

為進一步提高模型的實用性能，本研究分別建立了線段式靜態諾謨圖和動態諾謨圖，推動風險預測模型向可視化和網絡交互性轉變，方便臨床醫護人員篩查慢性心力衰竭易損期非計劃性再入院高危風險患者。線段式靜態諾謨圖通過將各個變量的分數相加，得出總分數，對應到易損期非計劃性再入院風險線段，得出患者易損期非計劃性再入院概率，見圖2。動態諾謨圖則通過下拉菜單，選擇患者臨床信息，最后點擊“預測”按鈕，達到預測患者易損期非計劃性再入院概率的目的，每1條彩線代表1例患者，彩線中間的方塊對應橫坐標的預測概率，見圖3。

圖2 慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院風險預測線段式靜態諾謨圖模型Figure 2 Line-segment static nomograph model for risk prediction of unplanned readmission during vulnerable period in patients with chronic heart failure

圖3 慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院風險預測動態諾謨圖模型Figure 3 Dynamic nomograph model for predicting the risk of unplanned readmission during vulnerable period in patients with chronic heart failure

2.5 內部驗證 內部驗證組108例患者實際發生易損期非計劃性再入院18例，模型判斷為14例，誤判4例，靈敏度為77.78%；實際未發生易損期非計劃性再入院90例，模型判斷為80例，誤判10例，特異度為88.89%。模型總正確率為87.04%。

2.6 外部驗證 外部驗證組126例患者實際發生易損期非計劃性再入院24例，模型判斷為16例，誤判8例，靈敏度為66.67%；實際未發生易損期非計劃性再入院102例，模型判斷為93例，誤判9例，特異度為91.18%。模型總正確率為86.51%。

3 討論

3.1 慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院率較高 非計劃性再入院是現階段全球評價醫療服務質量的關鍵和敏感指標。近年來，針對美國醫院的高再入院率，美國政府借助公開公共衛生報告和對高再入院率醫院實施經濟處罰，試圖激勵醫院采取多項舉措減少非計劃性再住院［10］。在我國，提高心力衰竭患者健康獲得感，降低非計劃性再入院率和死亡率一直是心血管疾病防治工作的重點議題，《江蘇省三級綜合醫院評審標準實施細則（2019版）》中也明確地將非計劃性再入院作為重點關注的維度之一［11］。本研究結果顯示，慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院率為20.0%，低于何曉雯等［12］（26%）以及GREENE等［8］（30%）的調查結果，分析其原因可能與研究對象不同、地區醫療水平存在差異有關，但總體而言，心力衰竭患者易損期非計劃性再入院率偏高，降低心力衰竭患者易損期非計劃性再入院迫在眉睫。

3.2 易損期非計劃性再入院的慢性心力衰竭患者的特征 本研究結果顯示，心房顫動是慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院的影響因素，與SAITO等［13］的結果一致。心房顫動是心力衰竭患者常見的合并癥，Framingham心臟研究報道，54%的慢性心力衰竭患者會發生心房顫動［14］，引起心房收縮力減弱和心臟血流動力學紊亂，導致心功能下降和醫療負擔加重［15］。

本研究結果顯示，營養不良是慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院的獨立危險因素，與NARUMI等［16］研究結果一致。慢性心力衰竭患者常因機體消耗增加、胃腸道功能異常等原因導致營養不良［17］。惠寧等［18］對106例慢性心力衰竭患者營養與膳食結構的調查發現，經口進食的慢性心力衰竭患者營養不良發生率約為61.32%，營養不良不僅能加重左心室收縮功能障礙［19］，還會導致高再入院率［20］，通過對患者進行個性化的營養支持，可有效改善患者的心功能和預后［21］。

本研究結果顯示，合并貧血是慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院的危險因素，與陳紅丹［22］研究結果基本一致。心力衰竭患者易出現胃腸道淤血癥狀，導致鐵攝入和吸收相應減少，引起缺鐵性貧血［23］。同時心力衰竭時腎臟灌注不足會引起促紅細胞生成素產生減少，加重貧血程度［24］。一項對1 274例慢性心力衰竭患者的調查分析表明，血紅蛋白水平偏低是心力衰竭患者預后不良的危險因素［25］。醫護人員應將改善心力衰竭患者的貧血狀態作為心力衰竭疾病管理的關鍵環節，避免因貧血引起慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院或死亡。

本研究結果顯示，腦鈉肽升高是慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院的危險因素，與CHOI等［26］報道的結果基本一致。腦鈉肽主要由心室肌細胞合成和分泌，當心室負荷和室壁張力增加時，會刺激腦鈉肽釋放增加［27］。研究表明，腦鈉肽升高與慢性心力衰竭患者心室重構程度呈正相關，與心功能呈負相關［28］，因此腦鈉肽應成為評估慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院的敏感指標之一。

本研究結果顯示，左心室射血分數降低是慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院的危險因素，與彭杰文等［29］研究結論一致。左心室射血分數與心肌收縮力呈正相關，是判斷心力衰竭類型的重要指標之一，臨床上根據左心室射血分數將心力衰竭分為射血分數降低、保留和中間值的心力衰竭［1］。有研究報道，射血分數降低的心力衰竭患者再入院率（32.8%）高于射血分數保留的心力衰竭患者（24.2%）［30］，提示應將左心室射血分數納入慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院風險篩查體系，提升對易損期非計劃性再入院評估的精確度。

3.3 慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院風險預測模型的預測效果較好 本研究Hosmer-Lemeshow檢驗結果提示模型的預測發生率與實際發生率吻合度較高。ROC曲線分析結果顯示，模型預測建模組患者易損期非計劃性再入院的曲線下面積為0.886，約登指數最大值為0.618，最佳臨界值為0.150，靈敏度為0.927，特異度為0.690，提示模型預測和鑒別患者易損期非計劃性再入院的效果較好。在模型內部驗證和外部驗證中，靈敏度分別為77.78%和66.67%，特異度分別為88.89%和91.18%，正確率分別為87.04%和86.51%，表明模型實際預測效能良好。本模型在慢性心力衰竭患者出院時，即可用于預測其易損期非計劃性再入院風險。當評分≥0.150分時，提示患者極可能發生易損期非計劃性再入院，醫護人員應系統評估其病情和誘因，采取針對性的干預措施；當評分接近0.150時，醫護人員也應足夠重視，為患者制定預見性的護理方案，給予其充分的心臟康復支持。

3.4 本研究的創新性與局限性 首先，本研究嘗試應用線段式靜態諾謨圖和動態諾謨圖，將復雜的風險預測模型用直觀的圖形和交互式網絡呈現，為臨床醫護人員提供了簡單易行的個體化風險評估工具，尤其是動態諾謨圖，未來可嵌入醫療系統，以較大程度地提升模型的實用性和可操作性。其次，易損期是近年來提出的一個新概念，是慢性心力衰竭患者出院后非計劃性再入院的高發期，目前國內外相關研究較少，而本研究豐富了對易損期的研究，對降低非計劃性再入院率、減輕醫療負擔具有較高的社會經濟效益。此外，本研究關注慢性心力衰竭患者出院后易損期非計劃性再入院風險，能更好地指導延續性護理工作的開展。但本研究尚存在一定局限性：首先，為方便醫護人員進行易損期非計劃性再入院風險篩查，納入因素多為患者住院后易獲得的指標，未納入社會經濟因素、心理因素、照顧者因素；再者，本研究為單中心研究，樣本代表性有限，未來有必要開展多中心及大規模的研究，對模型進行修正，強化模型的準確性和可推廣性。

綜上所述，合并心房顫動、營養不良、貧血及腦鈉肽升高、左心室射血分數降低是慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院的獨立危險因素。本研究基于這些危險因素，初步構建了慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院風險預測模型，并構建了線段式靜態諾謨圖和動態諾謨圖，可為早期篩查慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院高風險人群提供工具。

作者貢獻：尹海寧、張文杰進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，資料收集，論文的修訂；尹海寧進行資料整理，論文撰寫，統計學處理；張文杰負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。