立體定向腦電圖在難治性癲癇患者術前評估中的應用價值

周筍，董長征，劉星，曹姍

癲癇作為一種嚴重的神經系統疾病，影響著全球1%的人口［1］。其中約1/3的患者對于抗癲癇藥物具有耐藥性，癲癇發作不能通過藥物得到有效控制，其被稱為難治性癲癇，對此，手術治療是目前可行的治療方式［2］。有效的癲癇手術要求對癲癇發作起始區進行精確定位并完全將其切除，同時應盡量保留必要的大腦功能區，以免患者術后出現神經功能缺陷。術前評估的方法中，立體定向腦電圖（stereoelectroencephalography，SEEG）被認為是定位癲癇發作起始區的“金標準”［2］。本文就SEEG電極植入術、SEEG檢查結果分析、SEEG電極植入術的優缺點、SEEG引導下射頻熱凝損毀術（radio frequency thermocoagulation，RF-TC）、SEEG電極植入方案的規劃及具體應用進行綜述，以期分析SEEG在難治性癲癇患者術前評估中的應用價值。

1 SEEG概述

SEEG是一種侵入性術前評估方法，其相關理念最早是由法國的Talairach和Bancaud在20世紀50年代提出，現在已經在全世界流行起來［3］。致癇區（epileptogenic zone，EZ）即癲癇發作產生或傳播的組織，通過手術切除這一區域可使癲癇患者發作減少或消失［4］。目前普遍認為EZ是一個具有特殊解剖關系、電信號特性以及臨床表現的網絡［5］。臨床上通過嚴格的術前評估來確定EZ的范圍及其與功能區的關系，并明確每例患者的選擇性切除范圍［6］。

癲癇術前評估第一階段為非侵入性檢查，主要包括：高分辨率MRI、正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET-CT）、頭皮視頻腦電圖（videoelectroencephalogram，VEEG）、神經心理評估及發作時臨床癥狀等。患者首先進行顱腦MRI、PET-CT、VEEG檢查及詳細的神經心理評估等輔助檢查，若這些檢查對于EZ的精確定位具有高度一致性，并且能夠為術后相關并發癥提供證據支持，則患者可以直接轉入外科行手術治療［2，7-8］。相關的術后并發癥也可以通過其他非侵入性檢查進一步明確，如功能MRI檢查和WADA試驗可用于明確患者語言功能區的偏側化并預測術后記憶減退的風險［9］；邁耶環束成像和視野測試可用于評估患者術后視野缺損的風險［8］；功能MRI檢查和錐體束的跟蹤成像可用于評估患者術后運動功能障礙的風險［10］。如果非侵入性技術對EZ的指向不一致，或考慮EZ位于重要的功能區附近，且患者無明顯手術禁忌證，則可以在第二階段進行侵入性檢查。侵入性術前評估主要為顱內腦電圖（intracranial EEG，iEEG），包括硬膜下電極腦電圖（subdural electrodes EEG，SDEG）和SEEG［11］。

通過第一階段的非侵入性檢查對EZ提出初步假設，建立“解剖-電-臨床分析”假說，為SEEG深部電極植入的個體化規劃提供參考。通過個體化規劃進一步確定電極的植入數量及位置，其應盡可能包括假說所涉及的組織區域以精確EZ的范圍。手術采用立體定向的方法將多觸點顱內深部電極植入計劃區域并進行編號，術后應用VEEG記錄腦電活動。記錄結果由至少1名腦電圖技師及1名臨床醫生共同查看，并結合臨床癥狀、非侵入性檢查共同確定癲癇病灶范圍，繼而制定個體化手術方案。值得注意的是，所需顱內深部電極的數量不是絕對固定的，通常為6～15根；除了特殊情況（SEEG補充或計劃熱凝），當計劃放置的電極數量＜6根或＞15根時，則有必要考慮進一步檢查，重新規劃植入電極的數量［12］。

SEEG的常見指征是［13-14］：（1）影像學檢查未見明顯的解剖學病變，發作期或發作間期的VEEG檢查結果與發作期臨床癥狀不完全一致。（2）“解剖-電-臨床分析”不一致：不論影像學檢查結果如何，發作期VEEG定位的結果與發作期臨床癥狀不一致。（3）影像學檢查提示明顯的腦結構異常，發作期或發作間期的VEEG檢查結果或發作期臨床癥狀表明EZ比病變區域范圍更廣。（4）病變范圍廣泛，涉及功能皮質區域，但有臨床癥狀或電生理學證據表明切除部分病變組織可能有效。其中功能區與癲癇病灶的關系須進一步明確，并且需要做功能映射來明確手術的預后及風險。（5）臨床癥狀或電生理學證據懷疑累及功能區深層結構。（6）非侵入性檢查提示雙側半球受累可能。

本研究局限性：

（1）本文依據引用文獻及本科室經驗對手術操作進行描述，具有一定局限性，不同機構手術流程及電極植入計算方式等可能存在差異。（2）本文參照的臨床回顧性研究大部分來自國外，缺乏國內大樣本、多中心的隨機對照研究。（3）部分文獻對立體定向腦電圖（SEEG）電極植入術要求的描述不完全統一，缺乏權威性標準化方案。（4）SEEG具體應用的相關研究大部分僅涉及靶點位置的指導，缺乏其內部作用機制的研究。

2 SEEG電極植入術

SEEG電極是在全身麻醉下植入的，目前多使用基于框架或無框架的植入術，相比使用導航系統的無框架植入術，基于框架的植入術更為準確和精確，并且能夠產生更多有效的接觸［7］。

患者術前常規行VEEG、顱腦MRA、顱腦MRI檢查。手術當天局麻下采用固定頭釘輔助定位，之后行0.5～1.0 mm的薄層增強CT掃描。術前通過機器人軟件自動完成MRI圖像和CT掃描的融合，以便術中注冊和重建軌跡。根據術前設計的方案，系統自動生成靶點坐標（靶點的三維坐標X、Y、Z和α、β角數值）［15-16］。

電極植入一般在全麻下進行，融合MRI圖像和CT掃描，確認每條植入路徑的目標插入點坐標和軌跡，按照設計方案依次植入電極。具體操作如下：備皮后，全麻下將患者頭部固定于C型床頭架，常規消毒鋪巾后，用直徑為2 mm的手持鉆進行顱骨鉆孔，然后使用絕緣的硬腦膜穿孔器打開硬膜，并用單極電刀電凝穿孔器燒灼硬腦膜以防止出血，安裝導向螺栓（可根據皮瓣厚度選擇導向螺栓長短），采用導向針制造穿刺通道，電極植入的深度（參照點至目標靶點的長度，參照點通常為皮膚、顱骨內板、導向螺栓接口處等）=導向針的長度（本院應用導向針長度為190 mm）或機械臂至目標靶點的長度（本院設置為190 mm）-導向針的長度/機械臂至目標靶點的長度。將電極置入顱內深部并用螺帽固定。使用碘伏紗布纏繞導向螺栓，固定包扎［13，15，17-20］。

患者在術后再次行薄層CT掃描，通過神經導航系統將信息與術前MRI數據混合，重建電極位置，確認電極位置是否符合術前規劃。確認無誤后，通常在植入術后2 d開始行長程SEEG監測（儀器購自美國尼高力儀器公司，選用128導放大器，采樣率為1 024 Hz），前3 d使用抗生素預防感染，3 d后開始電刺激。分析發作期和發作間期放電特點，結合術前相關檢查，盡可能精確定位EZ及其傳播路徑。確認EZ后可選擇射頻熱凝治療或拔除電極后再行EZ切除術［12，16，20］。

3 SEEG檢查結果分析

癲癇患者的大腦節律常發生改變，電生理變化的研究在癲癇的診治過程中尤為重要［21］。由于不同區域的腦電背景活動存在差異，在對SEEG檢查結果進行分析之前，應明確患者電極探索區域的解剖位置及正常腦電模式。此外，對SEEG活動和節律的分析需要考慮不同激活過程（如間歇性光刺激、過度換氣、閉眼、運動等）的影響，另一方面應考慮藥物的干擾，特別是在記錄的前24 h內，部分患者可能受麻醉藥物的影響或面臨停用抗癲癇藥物帶來的不良反應［22］。

腦電背景活動的減慢并不是癲癇的特異性表現，大多數腦部病變，無論是否引起癲癇，都可以表現出病變部分的背景活動減慢，但背景活動減慢可能提示了致癇網絡病變區域的存在［23］。與VEEG一樣，尖峰、慢波、快速活動是SEEG檢查期間典型的發作間期癲癇活動。一些發作間期的癲癇活動還具有病理特異性：持續的節律性癲癇樣放電是局灶性皮質發育不良的標志；頻繁低幅度尖峰與低壓快速活動混合是結節性異位的特征［7］。癲癇發作必須從發作模式及其動態和空間變化兩個方面進行分析。在SEEG檢查期間可以觀察到多種發作模式，其中低壓快速放電（low voltage fast discharge，LFD）是發作模式中最常見的一種。LFD之前可能會出現發作前棘波、棘波串或慢波復合波形式的腦電圖改變。LFD的頻率范圍可以從低伽馬范圍（15～30 Hz，如在顳葉中段發作）到高伽馬范圍（30～100 Hz，通常在新皮質發作中觀察到）。空間變化也是一個重要的參數，EZ可能非常集中，但更多分布在幾個相互連接的解剖區域，這也反映了致癇網絡的概念［22］。

除此之外，還可以通過致癲癇指數對SEEG檢查結果進行定量分析。致癲癇指數用于評估癲癇發作開始時快速活動的發生頻率。致癲癇指數具備從發作前到發作期活動的兩個重要特征：（1）信號能量從較低頻帶（θ，α）向較高頻帶（β，γ）的重新分配；（2）高頻的出現延遲。組織結構越早參與癲癇發作，其致癲癇指數越高，其中0表示無致癲癇性，1表示最大致癲癇性。相關研究依據致癲癇指數將癲癇發作期腦電圖分為三個區域：致癲癇區、傳播區和非受累區。其中致癲癇區定義致癲癇指數≥0.3的腦區；傳播區定義為致癲癇指數＜0.3，但在癲癇發作過程中持續放電（包括傳播延遲或低頻節律性放電）的腦區；非受累區定義為其他所有大腦區域［1］。

4 SEEG電極植入術的優缺點

SEEG電極植入術應用的多觸點深部電極能夠精準確定每個電極觸點的位置，直接客觀地獲得皮質表面、腦溝、腦回以及深部組織的腦電圖數據［18］。因此，SEEG更適用于多個病灶的檢查，同時記錄深部和淺部組織的腦電活動，而SDEG或iEEG很難對此進行評估［24］。

SEEG電極植入術是一種相對微創的操作方法，侵襲性較小，因此能明顯減少術中麻醉藥物的使用及術后鎮痛治療，術后不需要常規的ICU治療，在手術效率和疼痛控制方面展示了優越性［18］。

盡管各研究中心使用的SEEG電極植入術不同，但普遍認為SEEG電極植入術是一種安全有效的操作方法［25］。一項研究對接受SEEG檢查（48例）和接受SDEG檢查（52例）的患者進行回顧性分析，比較了兩種侵入性檢查的并發癥發生率，結果顯示，接受SEEG檢查的患者總并發癥發生率（8/48，16.7%）低于接受SDEG檢查的患者（13/52，25.0%），指出SEEG是一種安全的侵入性檢查，相關并發癥較少，尤其在出血和感染發生率方面明顯低于其他侵入性檢查［11］。另一項回顧性研究結果顯示，549例患者植入SEEG電極后，105例（19.1%）復查CT顯示出血（93例患者出血后無癥狀，12例患者出血后有癥狀；大部分出血后有癥狀的患者表現為一過性功能障礙，但仍有3例患者發生永久性缺陷甚至死亡）。該研究同時對SEEG電極植入術中不同類型出血相關的危險因素進行分析，結果表明，男性、電極數量增加和年齡增加與SEEG電極植入術后出血風險增加有關［25］。SEEG電極植入術對于患兒來說同樣具有安全性，一項薈萃分析研究回顧性分析了277例接受SEEG電極植入術的患兒和697例接受SDEG監測的患兒的醫療并發癥、神經系統病變發生率及癲癇無發作率，結果顯示，接受SEEG電極植入術患兒醫療并發癥（腦脊液漏、顱內血腫和感染）的發生率低于接受SDEG監測患兒；此外，接受SEEG電極植入術的患兒進一步接受手術治療后，癲癇無發作率更高［26］。

SEEG電極植入術的缺點在于SEEG記錄連續皮質區域的能力有限，功能映射較差［27］。

5 SEEG引導下RF-TC

除了確定EZ外，SEEG電極還可用于：（1）皮質電刺激，以劃定EZ并確定與EZ相關的有效區域［28］；（2）RFTC，以治療深層EZ（或致癇病變）或損毀放電網絡的關鍵節點［7］。RF-TC的原理是通過射頻電流的傳播，在電場的每個給定點產生震蕩，誘導目標區域的帶電離子發生高頻移動，進而引起周圍組織摩擦產生熱能，腦組織產熱變性以達到治療效果［28］。SEEG電極植入術后，進行長程視頻腦電監測，記錄間歇期及發作期顱內放電情況，結合患者臨床表現、術前非侵入性檢查結果等明確癲癇發作的起始區和傳播網絡、是否涉及功能區以及致癇灶和功能區的范圍，連接顱內電極與射頻發射器，通過顱內電極觸點對目標區域進行RF-TC，破壞致癇灶及關鍵節點，阻斷異常放電的產生及傳播［29］。

RF-TC可用于癲癇患者的治療及預后的預測，一些患者需進行SEEG監測來判斷其是否具有手術的可能性，有文獻表明，即使RF-TC不能夠完全破壞致癇灶，但其對癲癇狀態的改善可能提高進一步手術的效果，其陽性預測值高達93%［28，30］。一項研究跟蹤調查了接受SEEG引導下RF-TC的162例耐藥性局灶性癲癇患者，結果表明，SEEG引導下RF-TC是一種安全有效的手術，其中超過2/3的患者臨床表現短期改善，術后1年的隨訪中，近50%的患者是應答者（癲癇發作頻率至少降低50%的患者）［30］。值得強調的是，這種臨床表現的改善往往是一過性的［31］。一些患者經非侵入性術前評估發現存在手術禁忌證，但仍可以從治療角度接受SEEG引導下RF-TC以破壞EZ及傳播網絡，如手術無法進入的小而深的EZ和大型癲癇網絡的關鍵節點［28］。多項研究指出，SEEG引導下RF-TC是腦室周圍結節異位（periventricular nodular heterotopia，PNH）的一線治療方法，治療效果良好［28］。

RF-TC具有以下優點：（1）熱凝可以直接作用于SEEG檢查描繪的癲癇起始區；（2）SEEG電極植入術通常植入多根電極且電極有多處觸點，因此可以進行多靶點熱凝損毀；（3）該技術通過早前植入的SEEG電極進行熱凝，因此熱凝本身不會增加SEEG電極植入相關的手術風險；（4）在實施熱凝之前，可以通過皮質刺激進行功能定位，從而防止RF-TC后神經功能障礙的發生；（5）不需要麻醉，對患者而言更安全；（6）術后可再次行VEEG監測以觀察熱凝效果，可多次進行熱凝以達到理想效果［28，31］。

該手術對于成年人和兒童均有較高的安全性，一項研究評估了RF-TC對46例患兒的療效和安全性，結果表明，RF-TC對于患兒同樣是一項安全有效的手術方法，且癥狀改善率、應答率與陽性預測值均與成年人無明顯差異［31］。

6 SEEG電極植入方案的規劃及具體應用

SEEG電極植入術是在“解剖-電-臨床分析”假說的基礎上進行腦內深部電極立體定向植入。電極軌跡的合理規劃是手術成功的重要前提，其植入策略必須滿足以下目標：（1）在神經生理學水平上界定EZ；（2）明確EZ與功能區的關系；（3）明確EZ與功能區和病因病變的關系；（4）評估手術治療的可能性［15］。植入方案的設計是SEEG電極植入術順利進行的基礎，需要依據每例患者的臨床特點、“解剖-電-臨床分析”假設、影像學檢查、血管情況和顱骨厚度等一系列信息設計個性化方案。通過評估患者臨床病史、癲癇癥狀、VEEG檢查結果、結構和功能成像以及神經心理學和神經精神病學等來確定電極的植入靶點及目標插入點［32］。術中應注意避免損傷硬膜下和腦組織中走行的血管，隨著科學技術的發展，結構和功能成像能夠幫助操作者規劃最佳路徑以避開血管而到達目標插入點［33］。

目前多數癲癇中心應用機器人系統輔助規劃深部電極植入方案及術中導航，多項研究證實使用機器人輔助可以提高SEEG電極植入的準確性、縮短手術時間、改善預后以及提高三維空間上的勘探能力［34-36］。相關文獻指出了在設計電極軌跡時的植入要求：（1）避免損傷血管；（2）避開皮質表面的腦溝；（3）最大限度地取大腦灰質樣本；（4）顱骨的鉆孔角度＜30°；（5）縮短腦內植入電極長度；（6）避開關鍵結構；（7）避免重復覆蓋；（8）避免電極在顱內發生碰撞［32，37-38］。機器人自動規劃SEEG電極植入方案后尚需人工審查以確定對可能的EZ和癲癇網絡以及相鄰功能皮質達到良好的覆蓋效果，同時為確保軌跡的安全性和實用性，進一步調整植入電極的長度、進入角度、灰白質比等［37］。

盡管SEEG電極植入方案的規劃有著明確的要求，但其在各個腦葉中的具體應用仍有不同的特點。

6.1 顳葉癲癇（temporallobeepilepsy，TLE） TLE是一種起源于顳葉結構的單側或雙側癲癇，是最常見的難治性癲癇，其根據發作起始區可以分為顳葉內側癲癇（mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）和顳葉外側癲癇（lateral temporal lobe epilepsy，LTLE）［39］。多數患者通過無創檢查即能夠明確致癇灶，并通過手術切除可以獲得良好預后。然而，當涉及以下情況時，應當考慮SEEG電極植入術：（1）無創評估提示致癇灶可能位于雙側顳葉，無法明確發作側別；（2）涉及MTLE及LTLE的區分，特別是在需要局限性切除的情況下；（3）無創評估提示顳葉癲癇附加癥（temporal plus epilepsy，TPE）可能，TPE為一種特殊形式的多腦葉癲癇；（4）無創評估提示致癇灶位于顳葉外側而臨床癥狀表現為MTLE發作的假性TLE［17，27］。

對于MTLE，植入深部電極的靶點應包括內側顳葉結構（海馬和杏仁核）、內嗅皮質、顳上回（superior temporal gyrus，STG）、顳中回（middle temporal gyrus，MTG），如有可能，還包括顳極和島葉皮質。對于LTLE，植入深部電極的靶點包括顳葉外側區（STG和MTG）的前部和后部。在癲癇放電向前傳播的情況下，還應探查顳極、顳下回（inferior temporal gyrus，ITG）、額顳交界處和島葉前部，可以在這些區域放置多個電極，以確保更好的覆蓋范圍。如果癲癇放電向后方傳播，則靶點范圍包括顳平面、緣上回、島后回、梭形回和顳枕交界處。由于癲癇發作模式不同，標準的前顳葉切除術對MTLE的治療效果優于LTLE［40］。

對于TPE，除上述顳區外，植入深部電極的靶點還應涉及眶額葉皮質、島葉前部、中央前蓋皮質和前扣帶回；如考慮來源于后部，植入深部電極的靶點應包括顳橫回、島葉后部和中央后蓋皮質、顳頂枕交界處和后扣帶回。

對于假性TLE，放電優先擴散到顳-島-前周區、顳-島-眶前區、顳-島-眶額區、顳-島后區、顳-基底區、頂區和后扣帶區。因此，顳外邊緣區植入深部電極的靶點范圍必須足夠寬，以提供更多腦電信息來識別癲癇發作可能的顳外起源。

對于雙側顳葉癲癇，偏向性較大的一側依照MTLE的植入方案植入電極，另一側確保至少有一根電極（通常置于海馬的前部）。目前尚沒有證據表明一根與多根對側電極效果哪個更好，通常根據患者無創評估的結果規劃是否植入多根電極，若植入多根電極，兩側電極應盡可能對稱［15］。

6.2 額葉癲癇（frontal lobe epilepsy，FLE） 由于額葉范圍較大，涉及FLE發作的功能網絡比較復雜且臨床發作模式常缺乏明確信息，因此，SEEG適用于確定FLE側別或定位EZ［27］。為了局限性切除病灶，術前評估應盡可能將FLE劃分為額葉前部癲癇、額葉后部癲癇以及額葉背外側癲癇［41］。

對于額葉前部癲癇，植入深部電極的靶點涉及眶額回、額極、前扣帶回、額上回、島葉前部，通常還有前顳區（杏仁核、顳極）。對于額葉后部癲癇，植入深部電極的靶點需要涉及初級運動皮質（第4區）、運動前區（第6區）以及中央后回皮質。對于額葉背外側癲癇，植入深部電極的靶點包括額下回、眶額回、額葉外側皮質（額中回和額上回），額蓋、前扣帶回和島葉至少放置一根電極［15］。

6.3 后頭部癲癇 與FLE一樣，來自后部新皮質（后顳枕交界處、枕葉和頂葉）的癲癇發作具有多種多樣的臨床表現，其內在的高度連通性促進了癲癇放電的快速和廣泛傳播，甚至超過了后象限皮質［27］。枕葉癲癇植入深部電極的典型靶點位于距狀溝及其周圍皮質；頂葉癲癇植入深部電極的靶點包括頂上小葉、頂下小葉（角回和緣上回）和后扣帶回。大多數后頭部癲癇患者在枕葉以外有廣泛的致癇組織，因此，這些患者通常需要多腦葉和雙側植入深部電極［15］。

6.4 島葉癲癇 早期由于解剖位置較深且被覆密集的血管，島葉癲癇難以通過手術進行治療。隨著立體定向技術的發展，島葉癲癇作為SEEG電極植入術的最佳適應證之一重回大眾視野［27］。解剖上島葉位于外側裂的深部，被額頂顳葉包圍和覆蓋。在探測島葉癲癇時，必須區分兩種情況：（1）癲癇發作在擴散到其他皮質區（包括對側腦島）之前，可能起源于腦島，因此模擬了顳葉、額葉甚至頂葉癲癇；（2）腦島是一個更為彌漫的癲癇網絡的一部分，如顳-島葉癲癇，這也是顳葉癲癇最常見的形式［42-44］。

由于島葉位于外側裂之下，Talairach提出的經典方法是采用垂直于腦島的側方經穹窿入路植入深部電極，這種方法已經相關研究證明有效，但由于側裂血管的終末分支穿過島葉表面，因此存在潛在的血管損傷風險［19，44］。一項文獻提出了新的路徑，即在矢狀面旁平行于島葉皮質植入電極，植入點在頂枕交界處皮質，這項技術完全基于顱腦MRI，避免穿過穹窿和側裂血管，與Talairach提出的經典方法相比，實際位于島葉附近的觸點數量最佳，同樣，此方法植入的電極也可以探測到杏仁核、頂蓋和額蓋區域的電活動［44］。

7 小結

SEEG電極植入術作為一種安全有效的侵入性操作，能夠更加直接地監測、記錄大腦中深部組織的放電活動，描繪致癇網絡及其傳播途徑，為難治性癲癇患者進一步手術提供證據。同時，可以借助SEEG植入的深部電極進行RF-TC以達到治療及評估患者預后的目的。靶點的選擇和路徑規劃是SEEG電極植入術的關鍵，臨床上常用機器人系統輔助規劃深部電極植入方案，以進一步提高手術效率，同時降低手術風險。未來SEEG電極植入術仍需要進一步完善靶點選擇及路徑規劃的具體方案以及比較和驗證不同入路所獲得的預后。

作者貢獻：周筍進行文章構思、論文撰寫；劉星、曹姍進行相關資料搜集、整理；董長征負責文章的質量控制與審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。