生長分化因子15與心血管疾病：從機制到臨床

戴嘉懿，周蕾

生長分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）是轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族亞群中的骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）家族成員之一，其參與調節多種細胞內的生物過程。GDF-15主要在人體胎盤、皮下脂肪組織中表達，在腎臟、胰腺、肺臟、心臟、骨骼肌也有少量表達。血液中GDF-15表達極少，當年齡增長、炎癥、應激時血液中其表達水平可相應增加。越來越多的研究表明，GDF-15可能參與了心血管疾病的發病過程，并且與疾病的預后及進展相關［1-2］。為提高對GDF-15的認識，本文就GDF-15在心血管疾病中的作用機制及其臨床應用進展做一綜述。

1 GDF-15在心血管疾病中可能的作用機制

心血管疾病的發生和發展與多種細胞的病理改變相關，如心肌細胞肥大是心室重構的重要因素［3］，巨噬細胞形成泡沫細胞及其炎性反應與動脈粥樣硬化密切相關［4］，肺血管內皮細胞的增殖及其分泌功能在肺動脈高壓的進展中發揮重要作用［5］，近期研究顯示，GDF-15與這些細胞的病理生理改變同樣密切相關［1，6-7］。

1.1 GDF-15與心肌細胞 在心臟缺血缺氧、交感神經興奮時心肌細胞可產生不同水平的GDF-15，但在不同疾病中其作用各不相同。在心肌梗死中，GDF-15通過激活PI3K/Akt信號通路、ERK信號通路減少心肌細胞的凋亡［8］，也可作用于Smad蛋白而促進心肌細胞肥大，對心臟起保護作用。在高血壓中，GDF-15通過抑制去甲腎上腺素激活EGFR/ERK/Akt信號通路，抑制心肌肥大［9］，見圖1，從而抑制心室重構。GDF-15對心肌細胞可產生不同的作用，其原因可能是實驗條件的差異，或是信號通路中某些因子的亞型不同，如GDF-15作用于不同的Smad亞型產生不同的效應［6，10］，也可能是應激產生的內源性GDF-15和外源性GDF-15對心肌細胞作用不同，其具體機制還有待深入研究。

圖1 GDF-15與心肌細胞Figure 1 Growth differentiation factor 15 and cardiomyocyte

1.2 GDF-15與巨噬細胞 巨噬細胞中的氧化低密度脂蛋白可誘導產生GDF-15，GDF-15激活ATG信號通路后可抑制巨噬細胞自噬，加劇IL-6相關的炎性反應，并且通過趨化因子受體2（chemokine receptor-2，CCR-2）和TGF-βⅡ型受體途徑促進巨噬細胞的趨化作用和遷移，進而促進動脈粥樣硬化斑塊的擴大/形成［1，11］。也有研究顯示，GDF-15在巨噬細胞中可激活PI3K/PKCζ/SP1信號通路，導致SP1與ATP結合盒式轉運體A1（ATP-bindingcassettetransporterA1，ABCA1）啟動子結合，促進ABCA1 mRNA表達，促進膽固醇的外流［12］，減緩動脈粥樣硬化斑塊的進展，見圖2。

圖2 GDF-15與巨噬細胞Figure 2 Growth differentiation factor 15 and macrophage

1.3 GDF-15與肺血管內皮細胞 肺血管內皮細胞可分泌多種血管活性物質，其肥大、增殖和凋亡與肺動脈高壓的發生與進展息息相關，并在肺血管重構中發揮一定作用［5］。有研究顯示，GDF-15在肺動脈高壓中動態調節內皮細胞的穩態，低濃度的GDF-15（5 μg/L）可刺激內皮細胞的增殖，而高濃度的GDF-15（50 μg/L）則可抑制內皮細胞的增殖［7］。

2 血清GDF-15在心血管疾病中的臨床應用進展

2.1 心力衰竭 目前眾多研究表明，GDF-15是潛在的篩選射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved eiection fraction，HFpEF）的新型血清學標志物。新加坡心力衰竭結果和表型〔the Singapore Heart Failure Outcomes and Phenotypes（SHOP study） 〕研究發現，GDF-15比生長刺激基因表達蛋白2（growth stimulation expressed gene 2，ST2）、超敏肌鈣蛋白T（high-sensitivity troponin T，hs-TnT）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）對HFpEF的價值診斷更大，提示GDF-15更有利于心力衰竭的早期識別，NT-proBNP/GDF-15比值有助于鑒別HFpEF和射血分數降低的心力衰竭［13］。血清GDF-15水平越高，心力衰竭患者的紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級越低［14］，6 min步行距離也越短［15］。心力衰竭患者血清GDF-15水平升高可提示心肌局部缺血及骨骼肌耐力下降［16-17］。在急、慢性心力衰竭患者中，基線血清GDF-15水平和動態上升均可作為不良預后的潛在標志物［14-16，18］。PARADIGM-HF試驗發現，血清GDF-15水平在ACEI和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）治療前后無明顯變化［14］，提示GDF-15在心力衰竭中的作用機制可能與腎素-血管緊張素系統無關。ACEI、ARNI等藥物可改善左心功能、降低NT-proBNP水平并改善心力衰竭患者的預后，但并不能降低GDF-15水平，而高水平GDF-15可提示預后不良，這提供了新的猜想：血清GDF-15水平可能更傾向于反映心力衰竭合并多器官功能衰竭的整體病理狀態，而非特異性預測心功能變化。

2.2 冠心病 穩定型冠心病和ACS患者外周血GDF-15水平均高于健康人群［19-20］，并與冠狀動脈的病變程度呈正相關［20］，其可評估冠心病患者預后并提示相關并發癥。血清GDF-15水平對ACS的長期和短期（發病24 h內猝死）預后均具有提示意義，其可能是通過炎癥、缺氧、心肌損傷、心肌超負荷等機制影響了短期預后，而長期預后則可能與年齡及機體的慢性疾病負荷相關［21］。血小板抑制及病人療效試驗（platelet inhibition and patient outcomes trial，PLATO）顯示，血清GDF-15和NT-proBNP水平能有效預測ACS患者全因死亡率，NT-proBNP對心臟相關死亡如心力衰竭導致的死亡、心源性猝死的預測價值更大，而GDF-15對其他非心血管原因的死亡預測價值更大［22］。血清GDF-15水平升高可作為ACS后并發出血、心肌梗死后發生心臟重構的預測因子［20，23］，但并不能預測ACS后再發心肌梗死［19］。對于穩定型冠心病患者，血清GDF-15水平升高與心血管死亡、猝死、心力衰竭和癌癥死亡均相關［19］。在冠心病的治療方面，血清GDF-15水平升高的患者較非升高者對侵入性治療和高劑量他汀類藥物的療效更好，肌鈣蛋白T聯合GDF-15有助于指導冠心病患者是否需采取侵入性治療［24］。PCI后血清GDF-15水平降低可作為冠狀動脈血流恢復及左心室功能恢復的預測因子［25-26］。

2.3 心房顫動 最新的研究發現，血清GDF-15水平在心房顫動的診斷及并發癥預測方面均具有一定價值［27-29］。血清GDF-15水平升高有助于診斷持續時間＞48 h的心房顫動，對心房顫動患者是否可接受緊急復律具有潛在的指導意義，同時血清GDF-15水平也能有效識別近期是否有心房顫動的發生［27］。血清GDF-15＞1 287.3 ng/L可作為心房顫動患者經導管消融后復發的獨立預測因子［28］。另外，心房顫動合并血清GDF-15水平升高常提示血液高凝狀態［29］，可作為心房顫動后發生不良心血管事件、腦卒中事件、栓塞事件及大出血、左心室或左心耳處發生血栓的獨立預測因子［30-32］。

2.4 其他 血清GDF-15水平在高血壓患者中明顯升高，在非杓型高血壓患者中升高更明顯，且與主動脈硬化相關［33-35］。同時，血清GDF-15水平是獨立于NT-proBNP的高血壓患者并發心力衰竭和缺血性腦卒中的預測因子［33，36］。另外，血清GDF-15水平也可作為預測自身免疫性疾病患者發生心肌損傷的血清學標志物［37］。

3 小結與展望

血清GDF-15水平對于常見的心血管疾病如心力衰竭、冠心病、心房顫動、高血壓均具有一定的診斷價值，有助于疾病的早期診斷，也可作為評估患者預后的指標，GDF-15與其他生物標志物聯合使用可有效對患者進行危險分層及管理。在心血管疾病的臨床應用價值上，GDF-15與NT-proBNP各有優勢，并且在心血管疾病中的作用可能通過不同的作用機制。另外，GDF-15對冠心病患者治療方案的選擇具有重要的參考價值。目前關于GDF-15與心房顫動、高血壓等疾病的關系缺乏更長期、樣本更大的前瞻性臨床研究，GDF-15在心血管疾病中的作用機制和信號通路以及其是否可作為心血管疾病的治療靶點也仍待探討。未來，GDF-15很有可能作為心血管疾病的新診斷標志物以及危險分層的重要評價指標。

作者貢獻：周蕾進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；戴嘉懿進行資料收集、整理，撰寫論文；戴嘉懿、周蕾進行論文的修訂。

本文無利益沖突。