中醫藥治療肺動脈高壓的研究進展

趙文豪，金妮娜，伏巧，戴海龍

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）指多種異源性疾病（病因）導致肺血管結構或功能改變引起的肺血管阻力和肺動脈壓力升高的病理生理綜合征，繼而發展成右心衰竭。目前，靶向藥物可以改善PAH患者的生活質量，但長期療效和預后仍不佳［1］。PAH的發病率雖然較低，但近年隨著診療水平提高，越來越多的PAH患者得到診斷，而通過中醫藥干預PAH也成為研究熱點。本文主要對中醫藥治療PAH的研究進行綜述，以提高臨床醫生對PAH的認識。

1 PAH的診斷標準

海平面靜息狀態下，右心導管測量平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），同時肺小動脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤15 mm Hg及肺血管阻力＞3 Wood單位［2-3］。

2 PAH的病因病機

中醫學理論認為，PAH的病因病機復雜，包括氣虛、腎虛、肺虛、血瘀、痰濁，其病機為本虛標實。《證治準繩·喘》《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證病治》均提及肺虛及其誘因，如“咳逆倚息，短氣不得臥，其形如腫”等。李偉［4］認為，PAH主要源于心肺，心肺同處上焦，心主血、肺主氣，二者同源，心血上養于肺，肺氣也可改善心血活動。心肺氣虛，氣化失司，水飲內停凝聚成痰，從而對氣血等活動造成干擾，隨后引發血瘀，最終出現咳血情況。血瘀則無力供養脾氣，脾虛則運化失司，痰飲停聚而癥見下肢水腫。心主火，腎主水，心氣根于腎氣，心陽根于名門之火，二者水火既濟，相互影響，日久必致心腎陰陽俱虧，從而加重PAH的臨床表現。房玉濤等［5］認為，PAH患者首先存在心臟基礎疾病，因氣血陰陽虧損出現痰飲血瘀等病理表現，最終誘發心肺氣虛。因此，大部分PAH患者早期存在心氣虛證，而肺氣虛是肺部基礎疾病誘導的證候。周雯［6］認為，正氣不足繼而誘發腎脾陽氣匱乏，出現水道失調，肺、脾均受影響，故出現氣虛血瘀情況，該證長期存在又會引發腎氣虧虛，進一步加劇肺氣上逆表現；此外，外邪侵犯，正氣不足，可形成惡性循環。崔慶榮等［7］認為，PAH的病機是肺葉脹滿、肺氣不降，關鍵誘因為內外合邪，發病基礎為肺、脾、腎虛損，病理產物為痰飲、淤血等，臟腑虛損貫穿整個病程，病理性質為虛實夾雜；該病虛實交錯，發作期以標實為主，緩解期則以本虛為主。

3 PAH的分型證治

中醫學理論認為，治療疾病應辨證論治，其中準確辨證是認識及治療疾病的基礎。趙立娟［8］認為，PAH可分為4型，即陽虛水泛型、痰濁阻肺型、肺陰虧虛型、氣血虧虛型。房玉濤等［9］認為，PAH可分為大氣下陷型、血瘀型、肺氣虛型、心氣虛型、脾氣虛型。徐欣等［10］通過分析文獻發現，PAH的證型多達25類，而結合《中醫內科學》［11］、《中醫診斷學》［12］將同類證型合并后歸納為12類證型，分別是肺腎氣虛證（24.74%）、痰瘀阻肺證（23.71%）、痰濁阻肺證（9.28%）、陽虛水泛證（8.25%）、瘀阻肺絡證（7.22%）、痰熱壅肺證（5.15%）、肺陰虧虛證（5.15%）、氣血虧虛證（5.15%）、氣滯血瘀證（5.15%）、肺脾氣虛證（3.09%）、大氣下陷證（2.06%）、腎陰虧虛證（1.03%），其中前5類證型為PAH的主要證型，占73.20%。

4 治療PAH的中藥及功效

目前，PAH的治療方法主要包括溫陽、益氣、活血化瘀、利水、祛痰等。溫陽類中藥可減輕氧化應激，調控血管活性物質，代表藥物有淫羊藿［13］；紅景天、黃芪、薤白為益氣類中藥，具有提高心肌收縮力、改善心肺功能的作用［14］；活血類中藥丹參、川芎、三七等可擴張肺血管、改善內皮功能，同時具有抗炎、降低肺血管阻力、緩解右心衰竭等作用［15］；利水（除濕、燥濕）類中藥虎杖、雷公藤、苦參等對心肺功能具有明顯改善作用［16］；前胡、牛蒡子、萊菔子為祛痰類中藥，可調控離子通道開放和擴張肺血管、抗炎等［17］。

目前，活血化瘀、利水類中藥在臨床應用廣泛，代表藥物有丹參、川芎和苦參堿。丹參中含有丹參酮ⅡA［18］，其主要功效為活血調經、祛瘀止痛、寧心安神。研究表明，丹參能有效調控電壓門控鉀離子通道［19］、平衡血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme，ACE2）/血管緊張素（angiotensin，ANG）及抑制缺氧誘導的S期激酶相關蛋白2（S-phase kinase associated protein 2，SKP2）、磷酸化蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）增加，從而更好地抑制肺動脈平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMC）增殖等［20］。川芎的功效為活血、行氣、止痛，其含有大量川芎嗪［21］。既往研究表明，川芎嗪可延緩肺小動脈細胞凋亡［22］、抑制細胞增殖［23］，上調肺組織中胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine-γ-lyase，CSE）基因表達［24］。苦參堿具有清熱、降燥、利尿等功效，其提取物氧化苦參堿［25］可以降低肺血管中單核細胞趨化因子1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、白介素6（Interleukin -6，IL-6）、基質細胞衍生因子1（stroma-derived factor 1，SDF-1）等炎癥因子水平［26］；逆轉氧化應激反應，調控磷酸化AKT/內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）［27］與非對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）/二甲基精氨酸二甲胺水解酶2（dimethylarginine dimethylamine hydrolase 2，DDAH2）［28］等信號通道，進而降低肺血管阻力。此外，苦參堿還具有抑制人PASMC增殖、抗腫瘤及抑制細胞DNA合成等作用［29］。

5 中醫藥治療PAH的基礎研究

中藥注射劑具有生物利用度高、起效快、給藥方便等優勢，為PAH患者的治療提供了更多的選擇。陳瑞娟等［30-31］研究發現，復方薤白膠囊能降低肺動脈高壓大鼠MMP-2水平，上調基質金屬蛋白酶抑制劑1（matrix-metalloproteinase inhibitor 1，TIMP-1）表達，抑制腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、內皮素1（endothelin 1，ET-1）表達，進而降低血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）和細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）水平，保護肺血管內皮細胞［32-33］。奚肇慶等［32］對復方薤白膠囊（以瓜蔞、半夏、黃連、薤白為主）進行深入研究發現，其能使細小動脈管壁增厚，擴大管腔，減輕右心室肥厚，改善長期缺氧引起的PAH癥狀。瀉肺定喘注射液（以川芎、葶藶子為主）主要功效為泄肺活血、利水平喘。沈曉紅等［33］研究表明，瀉肺定喘注射液在改善PAH大鼠微循環和降低肺血管阻力、肺動脈壓及重塑肺血管等方面具有明顯作用。王健勇等［34］研究發現，白花、前胡的提取物不僅能有效降低肺血管阻力，同時還能在不改變體循環的情況下降低肺動脈壓。通心絡（以人參、水蛭、全蝎為主）的功效為通絡止痛、益氣活血。有動物實驗表明，通心絡能降低PAH大鼠肺動脈壓，抑制肺小動脈增厚、平滑肌增厚及血管重建，并在一定程度上改善右心肥厚表現［35］。從中藥紅花中提取的水溶性成分5羥基紅花黃色素A具有活血化瘀功效，其不僅能抑制肺動脈增生，還能降低由低氧誘導的肺張力，抑制肺血管收縮，從而降低肺動脈壓［36］。白藜蘆醇是一種從桑葚中提取的多酚類化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎等作用。研究表明，白藜蘆醇具有降低急性肺栓塞后肺動脈壓的作用［37］。

6 中醫藥治療PAH的臨床研究

蔣萌等［38］研究發現，薤葶合劑（由葶藶子、瓜蔞皮、法半夏、薤白、桑白皮組成）不僅能縮短COPD患者心臟射血時間、改善右心功能，同時還能降低患者肺動脈壓。楊金良等［39］研究表明，燈盞花素注射液可有效改善結締組織病相關PAH患者的心功能，降低肺動脈收縮壓。李煒等［40］采用自擬固本養臟湯治療COPD伴PAH患者，結果顯示，治療后患者臨床癥狀、血液黏度及肺動脈壓均較治療前明顯改善。周雯［6］采用茯苓甘草湯治療PAH氣虛血瘀證患者，結果顯示，治療后患者肺動脈收縮壓明顯下降，肺功能明顯改善，6 min步行試驗距離明顯延長。曲妮妮等［41］對22項中藥復方治療低氧相關性PAH的研究進行Meta分析，結果顯示，中藥復方能有效緩解低氧相關性PAH患者的臨床癥狀，降低患者肺動脈壓，改善患者肺功能。劉洋［42］對20項中藥治療COPD合并PAH的研究進行Meta分析，結果顯示，中藥能有效提高COPD合并PAH患者總有效率，降低患者肺動脈壓，改善患者血氣分析指標、肺功能，增加患者6 min步行試驗距離。楊睿［43］對24項中藥治療COPD合并肺源性心臟病的研究進行Meta分析，結果顯示，中藥能有效改善COPD合并肺源性心臟病患者的血氣分析指標、肺功能，降低患者肺動脈壓。綜上，中藥能有效降低肺動脈壓和改善PAH癥狀，有望在PAH的防治中發揮重要作用。

7 中醫特色療法治療PAH

中醫運動康復與砭、針、灸、藥、按蹺合稱為中醫六大醫術［44］。目前臨床上常見的中醫運動康復訓練主要包括太極拳、八段錦和六字訣，其主要通過運動、牽引或其他運動，結合呼吸、放松肌肉，達到身心合一的目的。既往研究表明，常習中醫運動功法可改善血管順度、心搏指數及降低心臟耗氧量，進而明顯改善患者心肺功能［45］；八段錦能增強衛氣，提高免疫力，改善PAH患者生活質量及肺功能，此外還能降低肺血管阻力［46］。六字訣是一種具有6個字的不同發音口型，即呬、呵、呼、噓、吹、嘻。研究表明，六字訣能調節肺、心、脾、肝、腎、三焦經絡氣血運行，對心功能、肺功能均具有改善作用［47］。孫云輝［48］對115例COPD急性加重期合并PAH患者給予復方當歸注射液穴位注射，療程為1周，結果顯示，治療后患者臨床癥狀、血氣分析均有不同程度改善。方雪娥等［49］對包括222例PAH患者的17項研究進行Meta分析，結果表明，有效的運動訓練能增加患者6 min步行試驗距離，改善患者生活質量。

8 小結

綜上所述，單味中藥、中藥復方制劑可能通過下調炎癥因子表達、調節血管舒張功能、保護肺血管內皮功能、抑制PASMC增殖等機制而改善PAH患者肺功能、心功能及血液動力學指標，其在PAH的防治中發揮重要作用。但目前還有很多問題亟待解決，如PAH的證型不統一、缺乏中醫診斷和治療標準及臨床研究證據不充分等。

作者貢獻：趙文豪、戴海龍進行文章的構思與設計；戴海龍進行文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；趙文豪、伏巧進行文獻/資料收集；趙文豪、金妮娜、伏巧進行文獻/資料整理；趙文豪撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。