鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及機(jī)制

李健超，李樹仁，趙文靜，3，郝瀟，郭爽，3

《2021年ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》［1］將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF），其中HFpEF占所有心力衰竭患者的50%［2］，已成為心力衰竭的主要類型。日本的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，HFpEF的患病率從2000—2004年的50.6%增加到了2006—2010年的68.7%［3］。中國心力衰竭患者中HFpEF的比例高達(dá)41%［4］。雖然HFpEF患者的左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）正常，但由于心肌收縮力和左心室收縮功能受損，預(yù)后較差［5］。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）2抑制劑主要通過減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的重吸收以及增加尿中葡萄糖的排泄率來降低血糖［6-7］。既往研究顯示，SGLT2抑制劑不僅可以降低2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的血糖，而且可以降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)和減少心血管事件［8-11］。目前SGLT2抑制劑在HFrEF治療中的價(jià)值已經(jīng)明確，DAPA-HF試驗(yàn)［12］是首個(gè)評(píng)估SGLT2抑制劑對(duì)HFrEF患者心力衰竭惡化和心血管死亡影響的大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈組的主要終點(diǎn)事件（因心血管死亡或心力衰竭加重導(dǎo)致的復(fù)合死亡）發(fā)生率降低了26%、心力衰竭惡化發(fā)生率降低了30%、心血管死亡率降低了18%。其后，EMPEROR-Reduced試驗(yàn)、DEFINE-HF試驗(yàn)、SOLOIST-WHF試驗(yàn)、VERTIS CV試驗(yàn)以及各研究亞組分析的發(fā)表進(jìn)一步夯實(shí)了SGLT2抑制劑治療HFrEF的循證證據(jù)［13-16］。而且SOLOIST-WHF試驗(yàn)、VERTIS CV試驗(yàn)也包含了HFpEF患者，因而SGLT2抑制劑有可能對(duì)HFpEF也存在一定的治療價(jià)值［15-16］，但其具體機(jī)制目前尚不清楚。為此，本文系統(tǒng)闡述了SGLT2抑制劑治療HFpEF的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并分析SGLT2抑制劑治療HFpEF的機(jī)制，以期為臨床醫(yī)生治療HFpEF提供參考。

1 SGLT簡(jiǎn)介

腎臟的近端小管重吸收葡萄糖是通過上皮細(xì)胞的SGLT來完成的。SGLT主要有2種異構(gòu)體，分別為SGLT1和SGLT2。其中SGLT2表達(dá)于腎臟的近端小管S1段，其最主要的生理功能是在腎臟的近曲小管中完成90%的葡萄糖的重吸收任務(wù)，而SGLT1則位于近端小管S3段及小腸，負(fù)責(zé)約10%的葡萄糖的重吸收，由此可見，SGLT2在腎臟重吸收葡萄糖過程中起重要作用［17］。

2 SGLT2抑制劑治療HFpEF的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

DECLARE-TIMI58研究納入了17 130例合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或ASCVD多個(gè)危險(xiǎn)因素的T2DM患者，其中心力衰竭伴LVEF＜45%患者671例（3.9%）、心力衰竭伴LVEF≥45%患者1 316例（7.7%）、無心力衰竭的患者15 173例（88.4%）；結(jié)果表明，達(dá)格列凈能夠降低T2DM患者的心力衰竭住院率（無論LVEF如何）及HFrEF患者的心血管死亡率和全因死亡率［18］。

在2021年的美國心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）大會(huì)上，BHATT等［19］將SOLOISTWHF試驗(yàn)和SCORED試驗(yàn)受試人群的數(shù)據(jù)整合，共納入4 500例心力衰竭患者，其中HFrEF患者1 758例（39%）、HFmrEF患者811例（18%）、HFpEF患者1 931例（43%）；結(jié)果顯示，對(duì)于合并心力衰竭的T2DM患者，無論是哪種類型的心力衰竭，與安慰劑組相比，索格列凈均可以明顯降低患者心血管原因死亡率及因心力衰竭惡化所致的住院治療率和急診就診總數(shù)，且在HFpEF組中女性亞組獲益明顯；索格列凈為HFpEF患者的治療提供了新的靶點(diǎn)。

在VERTIS CV試驗(yàn)中，8 246例T2DM合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者被隨機(jī)分為艾格列凈組或安慰劑組，平均隨訪3.5年，其中LVEF＞45%的患者1 007例（12.2%）、LVEF≤45%的患者478例（5.8%）；主要研究終點(diǎn)為主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中；次要研究終點(diǎn)為心血管死亡、心力衰竭住院；結(jié)果表明，無論患者是否有心力衰竭病史、是否存在LVEF的變化，艾格列凈均可降低患者首次心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.70，95%CI（0.54，0.90），P=0.006〕［16］。

EMPEROR-Preserved試驗(yàn)［20］是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，最終納入LVEF＞40%的5 988例受試者，并以1∶1的比例隨機(jī)分為恩格列凈組和安慰劑組；主要終點(diǎn)事件為心血管死亡和心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)；結(jié)果顯示：與安慰劑相比，恩格列凈可明顯降低心血管死亡和心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.79，95%CI（0.69，0.90）〕及全因死亡和心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.85，95%CI（0.76，0.95）〕；在HFpEF患者中，無論是否合并糖尿病，恩格列凈均可降低心血管死亡和心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

PRESERVED-HF試驗(yàn)［21-22］將324例NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的LVEF≥45%的心力衰竭患者隨機(jī)分為達(dá)格列凈組和安慰劑組，研究的主要終點(diǎn)是12周時(shí)美國堪薩斯城心肌病問卷臨床總評(píng)分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score，KCCQ-CS）；結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，在12周時(shí)，達(dá)格列凈組患者的平均KCCQ-CS〔效應(yīng)量為5.8分，95%CI（2.3分，9.2分），P=0.001〕、美國堪薩斯城心肌病患者生存質(zhì)量表總體癥狀評(píng)分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score，KCCQ-TS）〔效應(yīng)量為5.8分，95%CI（2.0分，9.6分），P=0.003〕和體力活動(dòng)限制評(píng)分〔效應(yīng)量為5.3分，95%CI（0.7分，10.0分），P=0.026〕較高，6 min步行距離更長〔效應(yīng)量為20.1 m，95%CI（5.6 m，34.7 m），P=0.007〕；指出達(dá)格列凈可以改善HFpEF患者的癥狀和體力活動(dòng)受限情況，且在12周時(shí)患者便可獲益。

唐曉笛等［23］納入了200例合并HFpEF的T2DM患者，將其隨機(jī)分為達(dá)格列凈組（100例）和對(duì)照組（100例），隨訪6個(gè)月并記錄患者主要終點(diǎn)事件（心血管死亡和心力衰竭再住院）、次要終點(diǎn)事件（心絞痛和心肌梗死）發(fā)生率及全因死亡率，結(jié)果表明，達(dá)格列凈組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率低于對(duì)照組（7.0%比16.0%）。

正在進(jìn)行的DELIVER試驗(yàn)［24］是一項(xiàng)針對(duì)HFpEF患者的國際性、多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，其納入NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)、年齡≥40歲的6 263例HFpEF患者（LVEF＞40%且有結(jié)構(gòu)性心臟病），主要終點(diǎn)事件為心血管死亡、心力衰竭惡化、心力衰竭住院，次要終點(diǎn)包括心血管死亡或心力衰竭住院（首發(fā)或復(fù)發(fā)）、第8個(gè)月時(shí)KCCQ評(píng)分、發(fā)生心血管死亡的時(shí)間、發(fā)生全因死亡的時(shí)間以及安全性；這將提供更多關(guān)于SGLT2抑制劑治療HFpEF的潛在優(yōu)勢(shì)的重要結(jié)果。

3 SGLT2抑制劑治療HFpEF的機(jī)制

高血壓、高血糖以及肥胖是HFpEF患者的典型合并癥，并與HFpEF的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)［25］。而SGLT2抑制劑有利尿、降低血壓、降低血糖以及減輕體質(zhì)量的作用，因此，其能為HFpEF患者帶來益處［26-27］。在HFpEF患者中，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙也可能損傷心肌細(xì)胞功能［28］。越來越多的證據(jù)表明，SGLT2抑制劑可以減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而降低不良心血管事件發(fā)生率［29-30］。此外，SGLT2抑制劑可通過干擾代謝途徑來改善HFpEF的癥狀，即SGLT2抑制劑可誘導(dǎo)生酮代謝，從而利用高能效的酮體增加心肌能量來源，進(jìn)而提高心肌功能［31］。因此，SGLT2抑制劑可通過多種機(jī)制來治療HFpEF。

3.1 利尿、利鈉及降低血壓 腎功能不全和心功能不全之間存在著重要的雙向關(guān)系。研究顯示，在HFpEF患者中，腎功能惡化與全因死亡率獨(dú)立相關(guān)［32-33］。HFpEF患者的靜脈充血可引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，從而增加腎臟對(duì)水和鈉的重吸收［5］。而SGLT2抑制劑可通過抑制腎臟近端小管鈉和葡萄糖的吸收，減少體內(nèi)水鈉潴留，從而產(chǎn)生滲透性利尿、降壓作用。SGLT2抑制劑的滲透性利尿機(jī)制不同于其他利尿劑，其選擇性地清除組織間隙中的液體，對(duì)血容量影響較小，可改善器官灌注［34］。然而一項(xiàng)薈萃分析表明，SGLT2抑制劑的降壓作用較小，僅能降低血壓2.46/1.46 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［35］；DAPA-HF試驗(yàn)也顯示，SGLT2抑制劑能產(chǎn)生適當(dāng)?shù)慕祲鹤饔茫?6］。此外，研究顯示，達(dá)格列凈可改善糖尿病腎病患者的腎臟結(jié)局（包括慢性腎臟病的進(jìn)展、終末期腎病和死亡）及降低心血管死亡率［37-38］。因此，SGLT2抑制劑可能通過利尿、利鈉及降低血壓來保護(hù)腎臟，從而改善HFpEF患者的預(yù)后。

3.2 減輕體質(zhì)量和控制血糖 肥胖是一種與胰島素抵抗有關(guān)的獨(dú)特而常見的HFpEF表型，伴有肥胖的HFpEF患者心臟充盈壓增高，導(dǎo)致心肌能量代謝受損，引起左心室向心性肥厚，從而導(dǎo)致舒張功能障礙［39］。而SGLT2抑制劑可以提高胰高血糖素/胰島素比例［40］，使脂肪組織中儲(chǔ)存的脂肪酸動(dòng)員起來，從而降低體質(zhì)量［41］。研究表明，與安慰劑相比，SGLT2抑制劑可降低T2DM患者的體質(zhì)量［42］。心力衰竭患者的肥胖癥患病率較高，但減肥策略對(duì)其心功能、生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量改善的確鑿證據(jù)較少［43］。此外，SGLT2抑制劑對(duì)減肥的作用是有限的，并隨著時(shí)間的推移而減弱，這可能與反饋調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)［44］。研究顯示，雖然SGLT2抑制劑是有效的降糖劑，但其對(duì)于心臟的益處與T2DM或高血糖無關(guān)［45-46］。因此，SGLT2抑制劑可能通過減輕體質(zhì)量、控制血糖使心血管獲益。

3.3 抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激 炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在HFpEF患者心臟結(jié)構(gòu)和舒張功能障礙的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并與心力衰竭的嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)［28，47］。高血糖會(huì)促進(jìn)蛋白質(zhì)的非酶糖基化，隨后形成晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGE），而AGE與質(zhì)膜上的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）相互作用可引起細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，并激活蛋白激酶和促進(jìn)核因子κB信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)細(xì)胞因子和組織因子的釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，引起炎癥反應(yīng)［48］。而SGLT2抑制劑可以減輕T2DM患者的炎癥反應(yīng)［49-50］，且其在降低血糖的同時(shí)可能會(huì)降低巨噬細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)，因?yàn)榫奘杉?xì)胞優(yōu)先利用糖酵解產(chǎn)生的葡萄糖作為能量來源［51］。此外，SGLT2抑制劑也可以不依賴降糖本身而直接抑制炎癥反應(yīng)［52］。研究表明，達(dá)格列凈可減輕炎癥依賴的內(nèi)皮功能障礙，從而改善心肌細(xì)胞收縮能力［53］。CAPPETTA等［54］通過HFpEF大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可減輕內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)，從而改善心臟舒張功能。因此，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激可能是SGLT2抑制劑治療HFpEF的潛在機(jī)制。

3.4 改善心肌能量代謝 在正常成年人心臟中，脂肪酸是主要的能量來源，β氧化約占心肌三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）產(chǎn)量的70%～90%，其余10%～30%由葡萄糖提供［55］。在心力衰竭患者中，脂肪酸氧化可能由于胰島素抵抗和氧化應(yīng)激而減少，酮體成為心肌細(xì)胞ATP的主要來源。而SGLT2抑制劑可通過動(dòng)員脂肪組織的脂肪酸來增加酮體水平，為心臟提供額外的“燃料來源”，從而改善HFpEF癥狀［30，56-57］。而且，無論患者是否合并T2DM，SGLT2抑制劑均可以通過增加心肌能量來源來改善衰竭心臟的能量供應(yīng)［57］。研究證實(shí)，長期輸注β-羥基丁酸乙酯可改善犬心力衰竭模型的心臟收縮功能和減輕其病理性重塑［58］。因此，SGLT2抑制劑治療HFpEF的機(jī)制可能與其改善心肌能量代謝有關(guān)。

3.5 抑制Na+/H+交換、改善心肌離子穩(wěn)態(tài) 在心力衰竭患者中，Na+/H+交換蛋白（Na+/H+exchanger，NHE）1活性的上調(diào)可導(dǎo)致心肌細(xì)胞質(zhì)中Na+和Ca2+濃度增加，而SGLT2抑制劑可直接抑制NHE1活性，降低細(xì)胞質(zhì)中Na+和Ca2+濃度，增加心肌細(xì)胞線粒體Ca2+濃度，從而發(fā)揮直接心臟保護(hù)作用［59］。而且SGLT2抑制劑對(duì)NHE1的抑制作用與患者是否合并T2DM無關(guān)。PACKER等［60］研究證實(shí)，SGLT2抑制劑可導(dǎo)致NHE3活性下降，促進(jìn)尿鈉排泄，從而恢復(fù)患者對(duì)利尿劑的敏感性，這可能是SGLT2抑制劑降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的又一機(jī)制。研究顯示，小鼠發(fā)生心力衰竭時(shí)，鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）活性增加，而恩格列凈可降低其心室肌細(xì)胞CaMKⅡ活性，減少肌漿網(wǎng)Ca2+外流，從而改善心肌收縮能力［61］。研究表明，恩格列凈還可抑制心臟CaMKⅡ的激活，改善左心室舒張功能并降低死亡率［62］。因此，SGLT2抑制劑可通過抑制Na+/H+交換、改善心肌離子穩(wěn)態(tài)來治療HFpEF。

3.6 促進(jìn)自噬和溶酶體降解 T2DM和心力衰竭可導(dǎo)致心臟自噬和溶酶體的降解能力下降［63-64］。自噬是通過移除潛在危險(xiǎn)成分并循環(huán)利用細(xì)胞成分作為對(duì)包括低氧和饑餓等代謝應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)來維持細(xì)胞生理平衡的過程［65］，其是由一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、Sirtuin-1和缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)的［66］。ESTERLINE等［63］研究表明，SGLT2抑制劑可通過以下幾個(gè)方面來促進(jìn)自噬和溶酶體降解：（1）SGLT2抑制劑可提高胰高血糖素/胰島素比例，消耗肝臟中的糖原，并最終利用循環(huán)氨基酸激活糖異生；（2）SGLT2抑制劑可將一般燃料從葡萄糖轉(zhuǎn)換為游離脂肪酸；（3）SGLT2抑制劑可降低循環(huán)氨基酸和胰島素水平，從而促進(jìn)自噬和溶酶體降解。研究表明，SGLT2抑制劑還可通過上調(diào)AMPK、SIRT1和缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)來促進(jìn)自噬［67］。因此，通過促進(jìn)自噬和溶酶體降解或許可以解釋SGLT2抑制劑治療帶來的心血管益處。

3.7 減少心外膜脂肪 瘦素、脂聯(lián)素是脂肪組織特異表達(dá)的脂肪因子，其通過內(nèi)分泌和旁分泌的作用參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展［68］。瘦素是一種具有促雌激素活性的激素，可通過抑制饑餓來幫助調(diào)節(jié)能量平衡，與多種肥胖相關(guān)的心血管疾病有關(guān)，而脂聯(lián)素是人血漿中最豐富的脂肪因子，主要由白色脂肪組織分泌，具有抗炎、保護(hù)心臟的作用［69］。脂聯(lián)素降低和瘦素升高可導(dǎo)致心外膜脂肪組織沉積在周圍的心肌和血管中，這與HFpEF相關(guān)的心室功能障礙和冠狀動(dòng)脈鈣化有關(guān)［40］。研究表明，SGLT2抑制劑可有效治療HFpEF與其可降低瘦素水平和上調(diào)脂聯(lián)素水平有關(guān)［70-71］。因此，通過調(diào)節(jié)脂肪因子，進(jìn)而減少心外膜脂肪可能是SGLT2抑制劑使HFpEF患者獲益的機(jī)制。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，SGLT2抑制劑治療HFpEF的潛在機(jī)制可能包括利尿、利鈉、降低血壓，減輕體質(zhì)量、控制血糖，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善心肌能量代謝，抑制Na+/H+交換、改善心肌離子穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)自噬和溶酶體降解，減少心外膜脂肪等。雖然SGLT-2抑制劑可有效治療HFpEF，但其潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。此外，SGLT-2抑制劑在HFpEF患者中的應(yīng)用效果未來需要更多的大型臨床研究去證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：李樹仁進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；李健超、趙文靜負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料收集、整理、分析；李健超撰寫論文；李健超、郝瀟、郭爽進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。