急性ST段抬高型心肌梗死患者血清白介素18、單核細胞趨化因子1水平及其與預后的關系

許夢閱，王洪如

PCI是治療急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）的重要手段，可使阻塞的冠狀動脈再通，挽救缺血心肌，保護心功能，臨床治療效果確切。但有研究指出，急性STEMI患者接受PCI及相關抗血小板、抗凝藥物充分治療后，仍有部分患者術后發生惡性心律失常、心力衰竭等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），有一定的預后不良風險［1］。因此，尋找與急性STEMI患者預后相關的指標十分必要。研究指出，心肌缺血時心肌細胞可激活炎癥細胞釋放相關因子，破壞斑塊穩定性，促使血栓形成，最終導致急性STEMI的發生［2］。白介素（interleukin，IL）-18是一種促炎細胞因子，具有多種生物學作用，可通過刺激平滑肌細胞和巨噬細胞分泌干擾素γ（interferon γ，IFN-γ），從而參與動脈粥樣硬化過程中的炎性反應［3］。研究指出，動脈粥樣硬化斑塊不穩定及斑塊進展與IL-18密切相關，且在動脈粥樣硬化斑塊的發生、發展中有重要作用［4］。作為一種趨化因子，單核細胞趨化因子1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）可促進血管平滑肌細胞增殖、趨化，促使血管平滑肌細胞進入內膜并轉化為泡沫細胞，在動脈粥樣硬化斑塊的病理過程中有重要的作用［5］。有研究指出，MCP-1可在聚集血小板、提高血小板活性方面發揮作用，可促進局部凝血功能亢進，增加血栓形成風險［6］。綜上，推測IL-18、MCP-1可能與急性STEMI患者預后有關?；诖耍狙芯坑^察急性STEMI患者血清IL-18、MCP-1水平，并分析其與不良預后的關系，以期降低急性STEMI患者不良預后風險。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月至2021年6月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇八醫院收治的315例急性STEMI患者。其中男171例，女144例；年齡40～75歲，平均年齡（55.2±4.2）歲；有糖尿病史60例，有高血壓史78例，有高脂血癥史168例。納入標準：（1）符合急性STEMI的診斷標準［7］；（2）首次診斷為急性STEMI，均在發病12 h內接受急診PCI。排除標準：（1）合并惡性腫瘤；（2）肝腎功能不全；（3）伴有陳舊性心肌梗死；（4）PCI前3個月內服用過糖皮質激素；（5）PCI前已行溶栓治療；（6）合并嚴重感染性疾病；（7）合并自身免疫性疾??；（8）既往有溶栓史；（9）接受2次PCI；（10）合并心臟瓣膜病、擴張型心肌病。本研究方案經中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇八醫院醫學倫理委員會審核〔倫審：2020（016號）〕，并批準實施。患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 采用自行設計的基線資料調查表收集患者的基線資料，包括：（1）一般資料：性別、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、糖尿病史、高血壓史、高脂血癥史、Killip分級［8］〔Ⅰ級：無心力衰竭征象，肺毛細血管楔嵌壓可升高；Ⅱ級：兩肺野啰音范圍＜50%，輕中度心力衰竭，X線檢查有肺淤血表現，肺靜脈壓升高；Ⅲ級：兩肺野啰音范圍≥50%，重度心力衰竭；Ⅳ級：心源性休克，收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕、全球急性冠狀動脈事件注冊（global registry of acute coronary events，GRACE）［9］評分（評分內容包括年齡、Killip分級、心率、血肌酐、動脈收縮壓、心臟事件、ST段變化、心肌酶標志物，采用相應評分軟件計算得分，總分202分，分數越高表示患者的病情越嚴重）、病變血管數量、發病至PCI時間、吸煙史（每天吸煙1根以上，且連續吸煙1年定義為有吸煙史）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）〔采用彩色脈沖多普勒超聲顯像儀（飛利浦iE33型）測定〕。（2）實驗室檢查指標：入院時，取患者肘靜脈血3 ml，采用湖南湘儀實驗室儀器開發有限公司生產的臺式離心機以3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-18、MCP-1水平，采用電化學發光免疫分析儀測定N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，采用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司生產的BS-2000M全自動生化分析儀測定血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）水平，采用直接化學發光法測定肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平。

1.2.2 預后評估方法 PCI后隨訪1個月，統計患者MACE發生情況，包括再發心肌梗死、支架內血栓形成、惡性心律失常、靶血管再次血運重建及心力衰竭等。根據患者MACE發生情況將其分為預后不良組（發生MACE）和預后良好組（未發生MACE）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理。計量資料經Shapiro-Wilk正態性檢驗，均符合正態分布，以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討急性STEMI患者預后的影響因素；采用ROC曲線評估血清IL-18、MCP-1水平及其聯合預測急性STEMI患者不良預后的價值，AUC＞0.90表示預測價值較高，0.71～0.90表示有一定預測價值，0.50～0.70表示預測價值較差；采用R 4.1.0 統計分析軟件和“rmda”軟件包，以凈獲益率為縱坐標、閾值概率為橫坐標，繪制決策曲線以進一步分析血清IL-18、MCP-1水平及其聯合預測急性STEMI患者不良預后的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后情況 PCI后隨訪1個月，315例急性STEMI患者中有87例預后不良，占27.6%。

2.2 預后不良組與預后良好組一般資料比較 預后不良組與預后良好組性別、年齡、BMI、Killip分級、GRACE評分、病變血管數量、發病至PCI時間、LVEF及有糖尿病史、高血壓史、高脂血癥史、吸煙史者所占比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 預后不良組與預后良好組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between poor prognosis group and good prognosis group

2.3 預后不良組與預后良好組實驗室檢查指標比較 預后不良組血清IL-18、MCP-1、NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平高于預后良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組血清CRP、TC、TG水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 預后不良組與預后良好組實驗室檢查指標比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory indexes between poor prognosis group and good prognosis group

表2 預后不良組與預后良好組實驗室檢查指標比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory indexes between poor prognosis group and good prognosis group

注：CRP=C反應蛋白，IL-18=白介素18，MCP-1=單核細胞趨化因子1，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌鈣蛋白I

指標 預后不良組（n=87）預后良好組（n=228） t值 P值CRP（mg/L） 34.4±4.3 33.9±4.2 0.961 0.337 IL-18（ng/L） 909.8±200.5 658.4±196.5 10.098 ＜0.001 MCP-1（ng/L） 137.5±32.3 106.5±28.4 8.345 ＜0.001 NT-proBNP（ng/L） 865.4±203.4 625.3±167.8 10.682 ＜0.001 TC（mmol/L） 4.83±1.52 4.59±1.60 1.206 0.228 TG（mmol/L） 2.08±0.74 2.11±0.49 0.417 0.676 CK-MB（U/L） 42.3±12.4 30.2±6.4 11.299 ＜0.001 cTnI（g/L） 62.4±13.7 48.3±11.6 9.169 ＜0.001

2.4 急性STEMI患者預后影響因素的多因素Logistic回歸分析 以急性STEMI患者預后情況為因變量（賦值：預后不良=1，預后良好=0），以血清IL-18、MCP-1、NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平為自變量（實測值），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，血清IL-18、MCP-1、NT-proBNP、CK-MB水平是急性STEMI患者預后的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 急性STEMI患者預后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of prognosis in patients with acute STEMI

2.5 血清IL-18、MCP-1水平及其聯合預測急性STEMI患者不良預后的價值 ROC曲線分析結果顯示，血清IL-18、MCP-1水平及其聯合預測急性STEMI患者不良預后的AUC均＞0.70，見表4、圖1。

圖1 血清IL-18、MCP-1水平及其聯合預測急性STEMI患者不良預后的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum IL-18 and MCP-1 levels and their combination in predicting poor prognosis of patients with acute STEMI

表4 血清IL-18、MCP-1水平及其聯合預測急性STEMI患者不良預后的價值Table 4 Value of serum IL-18 and MCP-1 levels in predicting poor prognosis of patients with acute STEMI

2.6 血清IL-18、MCP-1水平及其聯合預測急性STEMI患者不良預后的決策曲線 決策曲線分析結果顯示，當閾值概率為0～0.96時，凈獲益率＞0，有臨床意義，且閾值概率越小，凈獲益率越大，最大值為0.222 8，在閾值概率為0.37～0.80、0.83～0.95時，血清IL-18、MCP-1水平聯合預測急性STEMI患者不良預后的凈獲益率優于單純血清IL-18、MCP-1水平，見圖2。

圖2 血清IL-18、MCP-1水平及其聯合預測急性STEMI患者不良預后的決策曲線Figure 2 Decision curve of serum IL-18 and MCP-1 levels and their combination in predicting poor prognosis of patients with acute STEMI

3 討論

PCI是最直接有效恢復急性STEMI患者受損心肌再灌注的方法，但其治療后也存在心肌缺血再灌注損傷、責任血管灌注不良等情況，導致急性STEMI患者PCI后心肌損傷加重，不良預后風險增加［10］。陸曉晨等［11］對150例老年急性STEMI患者進行觀察，結果顯示，PCI后有43例預后不良，占28.67%。本研究結果顯示，PCI后隨訪1個月，315例急性STEMI患者預后不良87例，占27.6%，略低于上述研究結果，可能與入選對象的條件設置及隨訪時間有關，但仍提示急性STEMI患者PCI后有較高的不良預后風險。因此，尋找與急性STEMI患者不良預后相關的指標十分必要。

本研究結果顯示，預后不良組患者血清IL-18、MCP-1水平高于預后良好組，初步說明血清IL-18、MCP-1水平升高可能與急性STEMI患者不良預后有關。這是因為炎癥反應貫穿了急性STEMI病理變化的各個環節，且炎癥細胞浸潤、炎癥因子釋放與心肌細胞損傷、支架植入術后再內皮化、粥樣硬化斑塊的形成與破裂等密切相關［12］。作為一種重要的促炎細胞因子，IL-18可誘導T淋巴細胞產生INF-γ，并通過激活巨噬細胞、淋巴細胞、單核細胞和內皮細胞促發炎癥反應，在Th1的免疫應答中有重要作用；同時IL-18可刺激間質細胞、單核細胞等調節單核/巨噬細胞表達基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），MMPs被激活后降解細胞外基質，繼而對斑塊的穩定性造成影響［13］。并有研究指出，IL-18過表達的冠心病患者其MACE發生風險明顯高于IL-18低表達患者，IL-18 可預測冠心病患者不良預后風險［14］。動脈粥樣硬化斑塊形成早期，在MCP-1水平升高的作用下，單核細胞接觸并黏附于血管內皮損傷部位，進而進入動脈壁內膜間隙，單核細胞激活分化為巨噬細胞，從而促進動脈粥樣硬化的發生，導致急性STEMI［15-16］。并有研究指出，MCP-1不僅在急性STEMI中起重要作用，還會增加斑塊的不穩定性［17］。

本研究結果顯示，血清IL-18、MCP-1水平升高是急性STEMI患者預后不良的危險因素，且血清IL-18、MCP-1水平預測急性STEMI患者不良預后的AUC均＞0.70，提示預測價值較理想。決策曲線分析結果顯示，閾值概率為0.37～0.80、0.83～0.95時，血清IL-18、MCP-1水平聯合預測急性STEMI患者不良預后的凈獲益率優于單純血清IL-18、MCP-1水平。上述結果證實，急性STEMI患者入院時血清IL-18、MCP-1水平與不良預后有關。因此，入院時血清IL-18、MCP-1水平可用于急性STEMI患者不良預后的風險預測，且若患者血清IL-18、MCP-1水平升高，建議可采取積極的抗炎、抗血小板聚集等治療措施，這或許對急性STEMI患者的預后改善有一定價值。此外，本研究多因素Logistic回歸分析結果還顯示，血清NT-proBNP、CK-MB水平升高與急性STEMI患者不良預后有關，與既往研究結果一致［18］，但其具體機制仍需進一步探究。

本研究尚存在一定局限性，即本研究僅證實血清IL-18、MCP-1水平可預測急性STEMI患者不良預后風險，但未能針對指標進行一定干預，尚未證實改善各指標后，患者預后改善情況。此外，本研究樣本量較小，隨訪時間較短，今后需進一步擴大樣本量、聯合多中心研究以證實本研究結論。

近年來雖有部分研究證實了血清IL-18、MCP-1水平與STEMI病情的關系，但仍缺乏二者聯合預測STEMI患者預后的相關研究，而本研究證實了血清IL-18、MCP-1水平聯合對急性STEMI患者不良預后有一定預測效能，可為臨床降低急性STEMI患者不良預后風險提供一定參考，具有一定創新性。

綜上所述，急性STEMI患者血清IL-18、MCP-1水平升高，其與患者不良預后有關，對不良預后有較高的預測價值，且聯合預測的凈獲益率更高，可考慮在急性STEMI患者入院時測定血清IL-18、MCP-1水平，并預測其不良預后風險，從而調整治療方案，改善患者預后。

作者貢獻：許夢閱、王洪如進行文章的構思與設計；王洪如進行研究的實施與可行性分析、統計學處理，對文章整體負責、監督管理；許夢閱進行資料收集與整理，撰寫并修訂論文，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。