心力衰竭合并2型糖尿病患者因心力衰竭再住院的影響因素研究

羅奇，王麗

心力衰竭（heart failure，HF）是一組復雜的預后不良的臨床綜合征，主要表現為呼吸困難、疲乏和液體潴留等癥狀。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是HF的常見并發癥，24.0%～45.3%的HF患者合并T2DM［1］。中國HF研究中心注冊的數據顯示，我國住院HF患者中約29.2%合并T2DM［2］。與未合并T2DM的HF患者相比，HF合并T2DM患者發生全因死亡、心血管疾病死亡及臨床癥狀惡化再住院的風險明顯增高［3］。在臨床實踐中，部分HF合并T2DM患者治療后會因病情反復再次入院，其預后差于未合并T2DM的HF患者，且頻繁再住院為社會及患者家庭帶來了巨大的經濟負擔。因此，早期識別HF合并T2DM患者再住院的影響因素，對臨床診療具有重要意義。本研究旨在分析HF合并T2DM患者因HF再住院的影響因素，以期為臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年4月至2020年12月石河子大學醫學院第一附屬醫院心內科收治的341例HF合并T2DM患者。納入標準：（1）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］中HF的診斷標準；（2）符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］中T2DM的診斷標準；（3）對本研究知情同意。排除標準：（1）合并惡性腫瘤者；（2）合并重癥感染、嚴重肝腎疾病、嚴重血液系統疾病及自身免疫性疾病者；（3）合并急性腦血管疾病者；（4）合并糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷者。對于多次住院的患者選第一次住院記錄。患者出院后第3、6、12個月對其進行電話隨訪。隨訪終點為因HF再住院，隨訪過程中因HF死亡視為再住院。按照12個月內是否因HF再住院將入組患者分為再住院組（n=105）和對照組（n=236）。本研究經過石河子大學醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準（審批號：KJ2019-150-01）。

1.2 研究方法 收集患者的臨床資料，包括一般資料、合并基礎疾病情況、實驗室檢查指標、藥物使用情況及心功能指標。（1）一般資料：性別、年齡、BMI、入院時收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、吸煙史、飲酒史。（2）合并基礎疾病情況：冠心病、心房顫動、高血壓、瓣膜病、腎功能不全、腦血管病。（3）實驗室檢查指標：白蛋白、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、血鈉、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。（4）藥物使用情況：血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptorneprilysin inhibitor，ARNI）/血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素受體抑制劑（angiotensin receptor blockers，ARB）、鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、利尿劑、β-受體阻滯劑、抗血小板藥物、他汀類藥物、胰島素、雙胍類藥物、α糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT2）抑制劑、胰高血糖素樣肽受體1（glucagon-like peptide-1，GLP1）激動劑、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑。（5）心功能指標：N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）及左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall，LVPW）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。服從正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不服從正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用單因素及多因素Logistic回歸分析探討HF合并T2DM患者因HF再住院的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 再住院組與對照組一般資料、合并基礎疾病情況、實驗室檢查指標比較 341例HF合并T2DM患者隨訪12個月內再住院105例，再住院率為30.8%。兩組性別、年齡、BMI、入院時SBP和有吸煙史、有飲酒史、合并冠心病、合并心房顫動、合并高血壓、合并瓣膜病、合并腎功能不全、合并腦血管病者占比及FBG、HbA1c、BUN、Cr、eGFR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；再住院組白蛋白、血鈉低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 再住院組與對照組一般資料、合并基礎疾病情況、實驗室檢查指標比較Table 1 Comparison of general data, combined underlying diseases and laboratory test indexes between rehospitalization group and control group

2.2 再住院組與對照組藥物使用情況比較 兩組ARNI/ACEI/ARB、CCB、β-受體阻滯劑、抗血小板藥物、他汀類藥物、胰島素、雙胍類藥物、α糖苷酶抑制劑、GLP1激動劑、DPP-4抑制劑使用率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；再住院組利尿劑使用率高于對照組，SGLT2抑制劑使用率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 再住院組與對照組藥物使用情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of medication use between rehospitalization group and control group

2.3 再住院組與對照組心功能指標比較 兩組LVEF、LVPW比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；再住院組NT-proBNP高于對照組，LVEDD大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 再住院組與對照組心功能指標比較Table 3 Comparison of cardiac function indexes between rehospitalization group and control group

2.4 HF合并T2DM患者因HF再住院影響因素的多因素Logistic回歸分析 將上述結果中P＜0.1的指標作為自變量（因吸煙史與心房顫動及LVEDD具有相關性，故將其排除），將患者是否因HF再住院作為因變量（賦值：再住院=1，未再住院=0），進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，白蛋白、利尿劑、SGLT2抑制劑、LVEDD可能是HF合并T2DM患者因HF再住院的獨立影響因素（P＜0.05），見表4；因BUN的P＞0.1、NT-proBNP的OR值為1.00，將其排除，故最終將心房顫動、白蛋白、血鈉、利尿劑、胰島素、SGLT2抑制劑、LVEDD及可能對因HF再住院有影響的FBG作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，合并心房顫動、LVEDD增大是HF合并T2DM患者因HF再住院的危險因素，使用SGLT2抑制劑是HF合并T2DM患者因HF再住院的保護因素（P＜0.05），見表5。

表4 HF合并T2DM患者因HF再住院影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 4 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of rehospitalization due to HF in patients with HF and T2DM

表5 HF合并T2DM患者因HF再住院影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of rehospitalization due to HF in patients with HF and T2DM

3 討論

T2DM患者最常見的心血管并發癥是HF、外周動脈疾病和冠心病，T2DM患者死于心血管疾病的風險是正常人群的2～6倍［6］。近年來，我國糖尿病及HF患者數量逐年增加［7］。HF合并T2DM患者重復住院率及死亡率高［8］，因此早期預測HF合并T2DM患者因HF再住院的影響因素對減少其再住院率具有重要意義。

本研究結果顯示，合并心房顫動是HF合并T2DM患者因HF再住院的危險因素。心房顫動與HF關系密切，互相影響。HF常與心房顫動并存，HF可增加心房顫動的患病率和發病率，而心房顫動可惡化HF患者的預后［9-10］。心房顫動與糖尿病之間亦互有影響，一項系統綜述表明，糖尿病是心房顫動的主要危險因素之一，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發生心房顫動的風險升高34%［11］。另一項研究表明，T2DM增加了心房顫動患者發生HF的風險以及心血管死亡風險，尤其是接受胰島素治療時［12］。本研究結果與以上研究結果相似，提示對于HF合并T2DM患者應積極篩查是否合并房顫，對于合并心房顫動患者，可予以藥物或介入手術治療以降低再住院率。

本研究結果顯示，使用SGLT2抑制劑是HF合并T2DM患者因HF再住院的保護因素。研究顯示，SGLT2抑制劑能夠降低T2DM患者心血管事件發生率和HF住院頻率［13］。MCMURRAY等［14］、PACKER等［15］研究證明了SGLT2抑制劑能夠改善射血分數降低的HF患者的長期預后、臨床癥狀及心功能。EMPERORPreserved研究表明，SGLT2抑制劑中的恩格列凈降低了射血分數保留的HF患者因HF再住院及心血管死亡的發生率［16］。《2021年ESC急慢性心力衰竭診治指南》［17］推薦射血分數降低的HF患者無論是否合并糖尿病，若無明確禁忌證均應使用SGLT2抑制劑以降低其心血管死亡風險及HF惡化風險。多項臨床試驗為SGLT2抑制劑在HF中的使用提供了強有力的證據支持［18］，但SGLT2抑制劑降低HF風險的具體機制尚未完全明確。SGLT2是腎臟中的主要葡萄糖轉運蛋白，其在近端小管上段大量表達［19-20］，從腎小管管腔中將葡萄糖轉運到腎小管上皮細胞，約90%的葡萄糖被其從原尿中重吸收［21］。有研究提出SGLT2抑制劑獨立于降糖之外的心臟保護作用可能是通過抑制血管炎癥、減少氧化應激、減輕內皮細胞功能障礙、減少泡沫細胞形成及抗血小板等抗動脈粥樣硬化機制實現的［22-23］。恩格列凈是研究最深入的SGLT2抑制劑。有研究證明，恩格列凈可通過增強心肌能量代謝改善左心室重構，進而影響心功能［24-25］。本研究結果顯示，HF合并T2DM患者SGLT2抑制劑的使用率僅為33.4%（114/341）。在臨床實踐中，對于符合SGLT2抑制劑適應證的患者應積極使用SGLT2抑制劑以降低HF合并T2DM患者因HF再住院率。

本研究結果顯示，LVEDD增大是HF合并T2DM患者因HF再住院的危險因素。LVEDD是反映左心室重構狀況的指標。HF與心室重構密切相關，糖尿病亦是導致心室重構的關鍵因素。研究發現，糖尿病所致心肌結構改變可以分為4個階段，從Ⅰ期（心肌舒張功能受損但LVEF正常）進展到Ⅳ期（明顯缺血和梗死引起HF），期間患者心肌收縮功能逐漸下降，并向心肌纖維化進展［26］。提示對于HF合并T2DM患者應積極予以規范化的抗心力衰竭藥物治療以改善或逆轉患者心室重構情況，進而降低患者再住院率。

綜上所述，合并心房顫動、LVEDD增大是HF合并T2DM患者因HF再住院的危險因素，而使用SGLT2抑制劑是其保護因素。在臨床實踐中，對于HF合并T2DM患者，經評估后可使用SGLT2抑制劑者應積極使用SGLT2抑制劑，對于合并心房顫動患者積極治療心房顫動，并給予逆轉心室重構藥物以改善患者長期預后、減少患者再住院情況。本研究采用真實世界數據探討了HF合并T2DM患者因HF再住院的影響因素，并進一步證明了SGLT2抑制劑對HF合并T2DM患者短期預后的保護作用。但本研究為單中心、小樣本量的前瞻性研究，結論可能存在選擇偏倚，今后可通過聯合多中心、擴大樣本量的研究進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：羅奇、王麗進行文章的構思與設計；王麗進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；羅奇進行資料收集與整理、論文撰寫、統計學處理、論文修訂。

本文無利益沖突。