安羅替尼治療老年肺癌患者的療效及患者預后的危險因素分析

郭晶，何萍，王正雨

肺癌的發病率位居各類腫瘤之首，嚴重威脅人類的生命健康［1］。研究顯示，60歲以上老年人肺癌的發病率最高［2］。聯合國《世界人口展望》2017年版報告顯示，全世界60歲以上人口預計到2050年將增至21億［3］。因此，研究60歲以上老年肺癌患者的預后具有十分重要的意義。外科手術和放化療一直以來是腫瘤的主要治療方法，但老年患者常具有較多的合并癥，手術風險大，放化療耐受力下降，甚至部分老年患者放化療后毒副作用嚴重，因此行手術及放化療存在一定局限性［4］。近年來隨著醫學的發展，靶向治療、免疫治療給腫瘤患者帶來了新的希望。安羅替尼是一種新型靶向治療藥物，其通過抑制腫瘤血管生成達到抗腫瘤的作用，且不受表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等基因的影響，成為部分老年肺癌患者的新選擇，但接受安羅替尼治療的老年肺癌患者的預后不盡相同［5］。本研究旨在分析安羅替尼治療老年肺癌患者的療效及患者預后的危險因素，以期為老年肺癌患者的治療提供理論支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2018-11-01至2020-06-30淮安市第二人民醫院收治的老年肺癌患者73例為研究對象。納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）經病理檢查證實為肺癌，病理分期為Ⅲ～Ⅳ期；（3）臨床資料完整，且有影像學證據評價其臨床療效；（4）使用安羅替尼治療；（5）有復診記錄，能計算出無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。排除標準：（1）合并急性心肌梗死、急性腦卒中等急性心腦血管疾病者；（2）各種原因導致安羅替尼的治療劑量發生改變或療程不足。本研究經淮安市第二人民醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 所有患者采用鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H20180002）進行治療，早餐前口服。綜合評估患者個人情況，分別給予8、10、12 mg/d的劑量進行治療。21 d為1個治療周期，其中前2周連續服藥，第3周停藥。患者均治療21 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集患者一般資料，包括性別、年齡、合并癥、病理類型、病理分期、腫瘤轉移情況、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、手術史、吸煙史、三線治療情況、藥物劑量、EGFR/ALK基因突變情況。

1.3.2 臨床療效 依據實體腫瘤療效評價標準［6］評估臨床療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progression disease，PD），計算客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。ORR=（CR例數+PR例數）/總例數×100%，DCR=（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。

1.3.3 預后指標 統計患者PFS和OS。

1.3.4 安全性指標 記錄患者治療期間毒副作用發生情況，包括乏力、胃腸道反應、出血、新發高血壓、蛋白尿等。

1.4 統計學方法 通過SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；計量資料以（±s）表示；老年肺癌患者預后（PFS、OS）影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 73例患者中，男44例，女29例；年齡60～84歲，平均（71.6±5.0）歲；合并癥：腦血管病4例，冠心病5例，糖尿病15例，高血壓34例；病理類型：小細胞癌2例，腺鱗癌2例，鱗癌28例，腺癌41例；病理分期：Ⅲ期38例，Ⅳ期35例；腫瘤轉移情況：肝轉移15例，腦轉移22例，骨轉移31例，肺內轉移52例，縱隔淋巴結轉移54例；ECOG評分≤1分29例，≥2分44例；有手術史40例；有吸煙史42例；三線治療61例；藥物劑量：12 mg/d 57例，10 mg/d 5例，8 mg/d 11例；53例患者接受基因檢測：EGFR基因突變11例（其中T790M突變3例），ALK突變1例。

2.2 臨床療效 73例患者中，CR 0例、PR 6例、SD 35例、PD 32例，ORR為8.2%（6/73），DCR為56.2%（41/73）。不同性別、年齡、病理類型、三線治療情況、藥物劑量及有無腦血管病、冠心病、糖尿病、高血壓、手術史、吸煙史患者ORR、DCR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同ECOG評分患者ORR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；病理分期為Ⅲ期的患者ORR、DCR大于病理分期為Ⅳ期的患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；ECOG評分≤1分患者DCR大于ECOG評分≥2分患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同特征患者ORR、DCR比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of ORR and DCR in patients with different characteristics

2.3 預后指標 73例患者PFS為1～9個月，中位PFS為5個月，平均PFS為（5.2±2.0）個月；OS為3～19個月，中位OS為11個月，平均OS為（11.2±3.6）個月。

2.4 老年肺癌患者PFS、OS影響因素分析

2.4.1 單因素分析 不同性別、病理分期及有無腦血管病、冠心病、糖尿病、高血壓、手術史、吸煙史患者中PFS＞5.2個月、OS＞11.2個月者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同年齡、病理類型、ECOG評分、治療線數、藥物劑量患者中PFS＞5.2個月、OS＞11.2個月者占比比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 老年肺癌患者PFS、OS影響因素的單因素分析〔n（%）〕Table 2 Univariate analysis of influencing factors of PFS and OS in elderly patients with lung cancer

2.4.2 多因素Logistic回歸分析 以年齡（賦值：≥70歲=0，＜70歲=1）、病理類型（賦值：腺癌=1，鱗癌=2，腺鱗癌=3，小細胞癌=4）、ECOG評分（≥2分=0，≤1分=1）、三線治療（賦值：是=0，否=1）、藥物劑量（賦值：12 mg/d=1，10 mg/d=2，8 mg/d=3）為自變量，分別以PFS（賦值：＜5.2個月=0，≥5.2個月=1）、OS（賦值：＜11.2個月=0，≥11.2個月=1）為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡〔β=-1.311，SE=0.605，Wald χ2=4.701，P=0.030，OR=0.270，95%CI（0.082，0.882）〕、三線治療〔β=-2.061，SE=0.872，Wald χ2=5.579，P=0.018，OR=0.127，95%CI（0.023，0.704）〕是老年肺癌患者PFS的影響因素。

2.5 安全性指標 73例患者中，發生乏力27例（37.0%）、胃腸道反應24例（32.9%）、出血8例（11.0%）、新發高血壓6例（8.2%）、蛋白尿5例（6.8%），給予降壓藥、抑酸護胃藥、促胃動力藥及補氣血類中藥等相關處理后各癥狀均得到有效緩解。

3 討論

老年晚期肺癌患者的治療具有較高的挑戰性。對于無基因突變患者，臨床主要的治療方法為化療，但老年患者常合并心腦血管疾病、肝腎功能不全，因此不能耐受化療［7］。對于EGFR、ALK基因突變患者，常選用厄洛替尼、克唑替尼、阿法替尼、吉非替尼等諸多基因靶向藥物進行治療，但會出現繼發性耐藥，甚至部分患者治療前已經有基因抵抗［8］。鑒于老年患者的化療不耐受及部分患者的基因抵抗，安羅替尼作為新的靶向治療藥物被研發上市，并先后獲批用于治療晚期非小細胞肺癌、晚期軟組織肉瘤［9-10］。安羅替尼為酪氨酸激酶抑制劑，通過靶向成纖維細胞生長因子、c-kit、血管內皮生長因子受體等可抑制血管生成，從而達到抗腫瘤的作用［11-12］。大量研究表明，安羅替尼在腎癌、食管癌、肺癌中具有較好的臨床療效［13-17］。本研究旨在分析安羅替尼治療老年肺癌患者的療效及患者預后的危險因素。

本研究結果顯示，73例患者的ORR為8.2%，DCR為56.2%，低于HAN等［18］研究結果（ORR為9.2%、DCR為81.0%）；中位PFS為5個月，短于HAN等［18］研究結果（中位PFS為5.4個月）；中位OS為11個月，長于HAN等［16］研究結果（中位OS為9.6個月）。分析原因，可能與以下因素有關：（1）研究對象不一致。本研究對象均為60歲以上老年患者，而HAN等［18］研究對象的平均年齡為（57.9±9.1）歲。（2）患者基礎身體情況及治療劑量不一致。本研究部分患者合并高血壓、冠心病、腦血管病、糖尿病等慢性基礎疾病，從而導致部分患者起始治療劑量較低；而HAN等［18］研究的起始劑量為12 mg。（3）治療線數不一致。本研究中一、二、三線治療者并存，而HAN等［18］納入的研究對象均為經二線治療失敗的患者。（4）本研究為真實世界的回顧性研究，影響結果的因素繁多，而HAN等［18］通過控制變量平衡了很多影響因素，因此本研究結果可能受包括中醫藥治療在內的多項因素的干擾。本研究結果還顯示，不同性別、年齡、病理類型、三線治療情況、藥物劑量及有無腦血管病、冠心病、糖尿病、高血壓、手術史、吸煙史患者ORR、DCR比較無統計學差異，提示安羅替尼治療老年肺癌患者的臨床療效不受上述因素的影響。但病理分期為Ⅲ期的患者ORR、DCR大于病理分期為Ⅳ期的患者，ECOG評分≤1分患者DCR大于ECOG評分≥2分患者，提示病理分期及一般健康狀態可能影響肺癌患者的疾病控制情況，從而影響臨床療效。

本研究結果顯示，不同年齡、病理類型、ECOG評分、三線治療情況、藥物劑量患者中PFS＞5.2個月、OS＞11.2個月者占比比較有統計學差異，提示年齡、病理類型、ECOG評分、三線治療、藥物劑量可能是老年肺癌患者PFS、OS的影響因素；進一步行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、三線治療是老年肺癌患者PFS的影響因素，即年齡≥70歲、三線治療是老年肺癌患者PFS的危險因素，與顧偉國［19］研究結果相同。

本研究結果還顯示，73例患者中，37.0%發生乏力，32.9%發生胃腸道反應，11.0%發生出血，8.2%發生新發高血壓，6.8%發生蛋白尿，給予降壓藥、抑酸護胃藥、促胃動力藥及補氣血類中藥等相關處理后各癥狀均得到有效緩解，提示羅替尼的毒副作用較輕，且可控，其安全性較好。

綜上所述，接受安羅替尼治療的老年肺癌患者的ORR為8.2%，DCR為56.2%，平均PFS為5.2個月，平均OS為11.2個月；年齡≥70歲、三線治療是其PFS的危險因素。但本研究尚存在一定局限性：本研究為單中心回顧性研究，納入指標有限、樣本量較小，可能存在較大偏倚；此外，本研究未納入調整治療劑量的患者，研究結果的應用具有一定限制。

作者貢獻：郭晶進行文章的構思與設計、統計學處理，撰寫論文，并對文章整體負責、監督管理；王正雨進行研究的實施與可行性分析、數據整理；郭晶、何萍進行數據收集；郭晶、王正雨進行結果的分析與解釋、論文的修訂，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。