167例進行性核上性麻痹患者的臨床特征及診治分析：近十年文獻分析

梁肖迪，周潤津，曾婧純，皮立宏，林興棟，肖璐

進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）是一種少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，1964年Steele、Richardson及Olszewski詳細描述了其臨床病理特征［1］，故又稱為Steele-Richardson-Olszewski綜合征或理查森綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為姿勢不穩(wěn)伴反復跌倒、垂直性凝視麻痹、構音障礙及吞咽困難、運動遲緩、軸性僵直及癡呆［2］。雖然病理檢查是診斷PSP的“金標準”，但目前臨床主要依據(jù)其臨床癥狀、體征及影像學表現(xiàn)進行診斷。PSP發(fā)病隱匿，無特異性臨床表現(xiàn)，容易與帕金森病（Parkinson's disease，PD）、多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）、彌漫性路易小體癡呆、皮質(zhì)基底核變性相混淆。近年隨著臨床診療水平提高及影像學檢查普及，PSP的誤診率明顯降低。目前我國尚無PSP的流行病學調(diào)查。1999年，英國一項調(diào)查顯示，PSP的患病率約為4.9/10萬［3］。2003年，日本一項調(diào)查顯示，PSP的患病率約為5.82/10萬［4］，主要發(fā)病年齡為50～70歲，尚無≤40歲人群的發(fā)病報道，平均病程為5～9年［5］。本研究檢索我國近10年PSP相關文獻并分析其臨床特征及診治情況，以期為PSP的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase。中文檢索詞：“進行性核上性麻痹”“進行性核上性眼肌麻痹”“Steele-Richardson-Olszewski綜合征”“帕金森疊加綜合征”“多系統(tǒng)變性”；英文檢索詞：“PSP”“Progressive supranuclear palsy”“China”“Chinese”。檢索時間為2010—2019年。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型：個案報道、病例分析；（2）有明確的診斷標準及依據(jù)。排除標準：未提供具體數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 資料提取 由兩位研究者獨立閱讀文獻并提取信息，包括患者的臨床特征（性別、發(fā)病年齡、發(fā)病至確診時間、發(fā)病癥狀、臨床表現(xiàn)）、輔助檢查（影像學檢查、量表、電生理檢查、生化指標、基因檢測及病理組織檢查）、診斷（臨床診斷、臨床分型及誤診情況）和治療、隨訪情況；其中發(fā)病癥狀和臨床表現(xiàn)包括姿勢不穩(wěn)、步態(tài)異常、垂直性核上性眼肌麻痹、其他眼部癥狀（如復視）、肢體強直-少動、軸性肌張力異常、假性球麻痹、認知障礙、震顫、共濟失調(diào)、自主神經(jīng)系統(tǒng)損傷及精神心理行為癥狀［6］；根據(jù)1996年美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腦卒中研究所與進行性核上性麻痹學會聯(lián)合推薦的診斷標準［7］及2003年修訂版將PSP分為可疑、擬診及確診；PSP有7種臨床分型，包括PSP理查森型（PSP with Richardson's syndrome，PSP-RS）、PSP帕金森綜合征型（PSP with predominant parkinsonism，PSP-P）、少見的PSP純少動伴凍結步態(tài)型、PSP皮質(zhì)基底節(jié)綜合征型（PSP with corticobasal syndrome，PSP-CBS）、PSP非流利變異型原發(fā)性進行性失語、PSP小腦共濟失調(diào)型及PSP行為變異型額顳葉癡呆。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢出612篇文獻，剔除重復文獻320篇，根據(jù)文獻納入與排除標準，最終納入58篇文獻［8-65］，包含167例患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 臨床特征 167例患者中男113例、女53例、不清楚1例，男女比例為2.13∶1；166例患者有發(fā)病年齡，平均（64.5±9.0）歲；119例患者有發(fā)病至確診時間，平均（3.0±1.7）年；126例患者有發(fā)病癥狀及臨床表現(xiàn)，主要發(fā)病癥狀為肢體強直-少動55例（占43.6%）、姿勢不穩(wěn)46例（占36.5%），主要臨床表現(xiàn)為假性球麻痹92例（占73.0%）、姿勢不穩(wěn)83例（占65.9%）、肢體強直-少動81例（占64.3%）、垂直性核上性眼肌麻痹65例（占51.6%），見圖2。

圖2 126例PSP患者發(fā)病癥狀及臨床表現(xiàn)Figure 2 Symptoms and clinical manifestations of 126 patients with PSP

2.3 輔助檢查

2.3.1 影像學檢查 167例患者中124例行顱腦MRI檢查，其中57例（占46.0%）顯示腦實質(zhì)萎縮（43例中腦萎縮），28例（占22.6%）顯示腦室擴張；43例（占34.7%）MR正中矢狀位呈“蜂鳥征”，33例（占26.6%）MR軸位呈“米老鼠征”；12例（占9.7%）有中腦及腦橋?qū)挾缺戎担骄鶠椋?.45±0.06）；23例（占18.5%）有中腦面積/橋腦面積比值，平均為（0.135±0.024）；24例（占19.4%）有磁共振帕金森綜合征指數(shù)（magnetic resonance Parkinsonism index，MRPI），平均為（17.20±3.30）。14例行18F-FDG-PET檢測，結果顯示，雙側內(nèi)側前額葉皮質(zhì)、腹外側前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側丘腦、尾狀核和中腦等部位葡萄糖代謝減低；5例行18F-DOPA-PET檢測，結果顯示，雙側紋狀體多巴胺代謝減退，符合PSP影像學特征。

2.3.2 量表 167例患者中85例有簡易精神狀態(tài)檢查量表評分，平均為（19.3±5.7）分，其中21例有粵語版簡易精神狀況檢查量表評分，平均為（23.0±4.7）分；29例有蒙特利爾認知評估量表評分，平均為（16.6±6.5）分；10例有日常生活活動能力量表評分，平均為（54.4±27.3）分；3例有漢密尓頓焦慮量表評分，分別為6、3、11分；3例有漢密尓頓抑郁量表評分，分別為8、4、6分。

2.3.3 電生理檢查 167例患者中7例行腦電圖檢查，其中4例正常、2例顯示低功率慢波分布、1例顯示不規(guī)則慢波增多；4例患者行腦干聽覺誘發(fā)電位檢測，其中2例正常、2例顯示Ⅴ波潛伏期延長；4例患者行肌電圖檢查，均未見神經(jīng)源性或肌源性損傷。

2.3.4 生化指標、基因檢測及病理組織檢查 167例患者中5例行腦脊液檢驗，均未見明顯異常。1例患者行基因檢測，顯示PRNP基因未見突變，第129位氨基酸多態(tài)性呈M/M型、第219位氨基酸多態(tài)性呈E/E型。5例患者行病理組織檢查，2例腦組織中杏仁核可見散在叢狀星形細胞和少量神經(jīng)原纖維纏結；2例腦組織見tau陽性球狀神經(jīng)纖維，前角神經(jīng)元內(nèi)可見簇狀星形膠質(zhì)細胞，周圍白質(zhì)內(nèi)可見神經(jīng)纖維束；2例海馬內(nèi)可見大量嗜銀顆粒；2例海馬等區(qū)域可見A-β淀粉樣蛋白沉積。

2.4 診斷和治療

2.4.1 診斷情況 167例患者中11例可疑，52例擬診，104例確診。39例患者有臨床分型，其中33例為PSP-RS、5例為PSP-P、1例為PSP-CBS。42例（占25.1%）患者誤診，其中25例誤診為PD、2例誤診為AD、2例誤診為腦梗死、1例誤診為MSA、1例誤診為精神分裂癥、1例誤診為抑郁癥、1例誤診為路易體癡呆、1例誤診為后循環(huán)缺血、1例誤診為重癥肌無力、1例誤診為頸脊髓病，其余6例未說明。

2.4.2 治療情況 167例患者中74例有多巴絲肼片治療史，其中27例治療無效；39例好轉或稍有好轉，主要體現(xiàn)在早期運動遲緩、肢體強直僵硬方面有改善，其中2例聯(lián)用卡左雙多巴、1例聯(lián)用苯海索、1例聯(lián)用普拉克索、1例聯(lián)用丁苯酞；2例癥狀加重，停藥后緩解。29例患者有左旋多巴治療史，其中24例無效、5例好轉，其中1例聯(lián)用金剛烷胺、1例聯(lián)用奧拉西坦。

2.5 隨訪情況 167例患者中41例有隨訪結果，隨訪時間為40 d～2年。其中3例患者好轉，表現(xiàn)為肌張力、吞咽和言語功能改善；7例患者病情穩(wěn)定；10例患者病情加重，但基本生活能自理；2例患者病情惡化，表現(xiàn)為臥床、鼻飼飲食、生活不能自理；19例患者死亡，其中14例死于肺部感染、1例死于意外跌倒、2例死于心搏驟停、2例未說明死因。

3 討論

目前認為，PSP與tau蛋白異常表達相關，位于17號染色體q21-22的tau位點是散發(fā)性PSP的潛在危險區(qū)［66］，tau蛋白失去微管結構，對蛋白水解酶產(chǎn)生抵抗，進而導致大量tau蛋白病理性聚集，形成神經(jīng)元纖維纏結、神經(jīng)纖維和簇狀星形膠質(zhì)細胞，主要分布在黑質(zhì)、丘腦底核、蒼白球、中腦、腦橋網(wǎng)狀結構和丘腦［67］。因tau蛋白病理變化涉及的部位多，導致PSP患者臨床癥狀復雜多樣。本組126例PSP患者主要發(fā)病癥狀為肢體強直-少動55例（占43.6%）、姿勢不穩(wěn)46例（占36.5%），具體臨床表現(xiàn)為走路搖晃不穩(wěn)易跌倒、動作遲緩笨拙等，與既往文獻報道一致［68］。隨著病程進展，PSP患者除姿勢不穩(wěn)、肢體強直-少動外，假性球麻痹（占73.0%）、垂直性核上性眼肌麻痹（占51.6%）癥狀加重，患者多表現(xiàn)為語言障礙、構音不清、飲食嗆咳、吞咽困難等，病程后期患者多需鼻飼飲食，部分患者因吸入性肺炎繼發(fā)肺部感染而死亡。

本研究結果顯示，本組患者男女比例為2.13∶1，發(fā)病年齡為（64.9±9.0）歲，發(fā)病至確診時間為（3.0±1.7）年，誤診率為25.1%。與我國既往報道的PSP患者男女比例（2.6∶1）、發(fā)病年齡〔男性發(fā)病年齡為（61.7±9.7）歲，女性發(fā)病年齡為（58.1±7.7）歲〕［68］相近，但發(fā)病至確診時間短于我國既往報道的（3.4±2.4）年［68］，誤診率低于我國既往報道的38.8%［68］，分析其原因可能與臨床工作者對PSP的認識增多及影像學技術進步有關。

目前，病理檢查仍是診斷PSP的“金標準”，但本研究僅5例患者經(jīng)病理檢查確診，多數(shù)患者仍依據(jù)臨床癥狀、體征及影像學表現(xiàn)進行診斷。本研究中124例患者行顱腦MRI平掃，多見腦實質(zhì)萎縮，其中中腦萎縮為特征性表現(xiàn)。既往研究表明，中腦萎縮程度與PSP疾病進展程度有關［69］。MR正中矢狀位呈“蜂鳥征”、軸位呈“米老鼠征”的特征性表現(xiàn)對臨床鑒別診斷MSA與PD有益，但該特異性表現(xiàn)多在病程中后期出現(xiàn)。有學者提出，中腦面積與腦橋面積比值對PSP的診斷有益，當中腦面積與腦橋面積比值≤0.15時，其診斷PSP的特異度高達100%［70-71］。本研究中23例患者測量中腦面積∕橋腦面積比值，為（0.135±0.024）。既往研究提出，可參考MRPI鑒別診斷PSP與PD，MRPI≥13.55更傾向于PSP的診斷［69-71］。朱銀偉等［25］研究結果顯示，以15.29為臨界值，MRPI＞15.29的PSP患者生存時間為（12.6±3.6）個月，MRPI≤15.29的PSP患者生存時間為（25.0±7.3）個月。

目前，在我國PSP有7種臨床分型，本研究中33例為PSPRS、5例為PSP-P、1例為PSP-CBS，其余患者臨床分型不明，提示我國PSP患者以PSP-RS為主。臨床中針對PSP-P與PSPRS的鑒別診斷，主要采用18F-FDG-PET檢測葡萄糖代謝水平，前者主要表現(xiàn)為殼核代謝降低，后者主要表現(xiàn)為額葉和丘腦代謝降低［72］。

PSP的治療仍以癥狀靶向治療為主，神經(jīng)遞質(zhì)替代療法為基本方案，如左旋多巴、γ-氨基丁酸受體激動劑可減輕運動障礙癥狀［73-74］，乙酰膽堿酯酶抑制劑可減輕認知功能損傷［75-76］，大劑量輔酶Q10可減輕運動障礙及認知障礙，局灶性肌張力障礙如眼瞼失用、眼瞼痙攣推薦肌注肉毒毒素［77］，針對假性球麻痹使用舍曲林、帕羅西汀和依地普侖［78］，而阿米替林、苯海索對全身癥狀有效［79］。針灸及康復訓練等對眼球運動及肢體肌張力改善有一定幫助［10，64］。本研究中采用多巴絲肼片治療的患者，好轉率為52.7%（39/74），但后期患者是否存在耐藥尚不確定。

綜上所述，近10年我國PSP患者仍以散發(fā)為主，男性多于女性，以老年人為主，主要發(fā)病癥狀為肢體強直-少動、姿勢不穩(wěn)，主要臨床表現(xiàn)為假性球麻痹、姿勢不穩(wěn)、肢體強直-少動及垂直性核上性眼肌麻痹，顱腦MRI是診斷PSP的主要影像學方法，其治療仍以癥狀靶向治療為主。

作者貢獻：梁肖迪、林興棟進行文章的構思與設計；梁肖迪、周潤津、皮立宏進行文章的可行性分析；周潤津、肖璐進行文獻/資料收集；曾婧純、皮立宏進行文獻/資料整理；梁肖迪撰寫、修訂論文；林興棟負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。