肯尼迪病臨床特征分析

趙璐璐，余列，盧宏

肯尼迪病是一種罕見的X連鎖遺傳性進行性下運動神經元病，其是X染色體q11-12上雄激素受體（androgen receptor，AR）基因第一外顯子編碼的多聚谷氨酰胺鏈的CAG重復序列異常延長所致的［1］?？夏岬喜〉陌l病率約為1/40 000［2］，但其發病率具有地區差異性，在芬蘭的西部及日本的一些地區肯尼迪病發病率較高［3］。肯尼迪病患者主要表現為四肢及球部肌肉無力伴萎縮，多數患者有雄激素不敏感綜合征，如乳房發育、性功能低下等。此外，肌束震顫、肢體震顫等臨床表現也較為常見。由于其發病率較低，臨床表現多樣，早期癥狀缺乏特征性，故常被誤診、漏診。本研究回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院確診的16例肯尼迪病患者的臨床特征，以期提高臨床醫生對該病的認識，提高其早期診斷率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2017年5月至2020年11月于鄭州大學第一附屬醫院確診的16例肯尼迪病患者，所有患者符合歐洲神經科學聯合會指南中肯尼迪病的診斷標準［4］。

1.2 研究方法 收集患者的臨床資料，包括：（1）一般資料：包括性別、發病年齡、病程、疾病家族史、首發癥狀、臨床表現。（2）實驗室檢查結果：包括肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平、性激素、血脂指標、血常規指標。（3）神經電生理檢查結果：患者肌電圖檢查均在環境溫度適宜的條件下進行，包括運動神經傳導、感覺神經傳導、神經源性損傷情況等。（4）MRI檢查結果：采用德國Siemens Skyra 3.0T MRI掃描儀和18通道體部線圈。患者取仰臥位，頭先進，自由呼吸。T1WI：重復時間（time of repetition，TR）600 ms，回波時間（time of echo，TE）18.0 ms；T2WI：TR 3 500 ms，TE 85.0 ms。短時間反轉恢復（short time inversion recovery，STIR）序列T2WI：TR 3 000 ms，TE 60.0 ms。（5）AR基因檢測結果：應用PCR結合Sanger技術進行AR基因檢測，觀察第一外顯子CAG序列重復次數。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以（±s）表示；計數資料以相對數表示；采用Spearman秩相關分析探討第一外顯子CAG序列重復次數與發病年齡、CK水平的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 16例患者均為男性；發病年齡25～55歲，平均（40.8±10.5）歲；病程1～20年，平均（6.0±4.7）年；5例有疾病家族史；首發癥狀：雙下肢無力11例，乳房發育2例，雙上肢無力2例，手部震顫1例；臨床表現：肢體無力16例，舌肌萎縮13例，手部震顫10例，乳房發育10例，舌肌震顫8例，延髓麻痹5例，感覺異常4例，腱反射亢進2例。

2.2 實驗室檢查結果 15例患者行CK水平檢查，其CK水平為115～1 360 U/L（參考范圍為39～308 U/L），其中11例升高。14例患者行性激素檢測，其促黃體生成素為2.76～16.10 U/L（參考范圍為1.70～8.60 U/L），其中8例升高；垂體泌乳素為8.29～31.48 g/L（參考范圍為4.04～15.20 g/L），其中9例升高；雌二醇為9.71～82.34 ng/L（參考范圍為11.30～43.20 ng/L），其中5例升高；睪酮為4.30～9.66 g/L（參考范圍為2.49～8.36 g/L），其中1例升高。15例患者行血脂指標檢測，其總膽固醇為3.92～9.47 mmol/L（參考范圍為＜5.20 mmol/L），其中3例升高；三酰甘油為1.02～28.57 mmol/L（參考范圍為＜1.70 mmol/L），其中11例升高；高密度脂蛋白為0.40～1.55 mmol/L（參考范圍為＞0.91 mmol/L），其中4例下降。15例患者行血常規檢查，其紅細胞計數為（3.87～5.41）×1012/L〔男性參考范圍為（4.30～5.80）×1012/L〕，血紅蛋白為115～170 g/L（男性參考范圍為130～175 g/L），血細胞比容為0.361～0.495（男性參考范圍為0.400～0.500），平均紅細胞體積為82.6～97.5 fl（男性參考范圍為82.0～100.0 fl），平均紅細胞血紅蛋白濃度為320～355 g/L（男性參考范圍為316～354 g/L）；3例患者出現貧血，均為紅細胞計數、血紅蛋白、血細胞比容下降，平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白濃度正常的正細胞正色素性貧血。

2.3 神經電生理檢查結果 15例患者行肌電圖檢查，其中13例可見部分運動神經潛伏期延遲，傳導速度減慢，波幅降低；12例可見部分感覺神經傳導速度減慢，波幅降低；所有患者可見典型的神經源性損傷。

2.4 MRI檢查結果 2例患者行下肢肌肉MRI檢查，均可見肌肉萎縮、脂肪沉積及壓脂高信號，見圖1。

圖1 肯尼迪病患者雙下肢MRI檢查圖像Figure 1 MRI images of both lower limbs in patients with Kennedy disease

2.5 AR基因檢測結果 16例患者AR基因檢測結果顯示，第一外顯子CAG序列重復次數為43～64次。

2.6 第一外顯子CAG序列重復次數與發病年齡和CK水平的相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，第一外顯子CAG序列重復次數與發病年齡呈負相關（rs=-0.559，P=0.024），與CK水平無直線相關關系（rs=0.269，P=0.333），見圖2、3。

圖2 肯尼迪病患者第一外顯子CAG序列重復次數與發病年齡的相關性Figure 2 Correlation between the number of repeats of CAG sequence in the first exon and the age of onset in patients with Kennedy disease

圖3 肯尼迪病患者第一外顯子CAG序列重復次數與CK水平的相關性Figure 3 Correlation between the number of repeats of CAG sequence in the first exon and CK level in patients with Kennedy disease

3 討論

肯尼迪病是一種罕見的伴X連鎖隱性遺傳的遲發進行性脊髓延髓肌萎縮性疾病［1］。因其早期癥狀不明顯，漏診率、誤診率較高?；驒z測是其診斷的“金標準”，但診斷成本較高。

本研究16例患者均為男性，發病年齡為25～55歲，平均（40.8±10.5）歲，與既往研究結果［5］相似；首發癥狀以雙下肢無力為主，與國內報道結果［6］相似。但ATSUTA等［7］在對223例日本肯尼迪病患者的研究中發現，手部震顫可能為肯尼迪病常見的早期癥狀（n=126）；對57例美國肯尼迪病患者的研究發現，最常見的首發癥狀是肌肉抽動（n=22）［8］。由于早期臨床癥狀較為輕微，多數患者是在肢體無力較為明顯時才選擇就診，因此應提高人們對肯尼迪病首發癥狀的認識。

本研究16例患者的臨床表現均與既往文獻報道的典型肯尼迪病臨床表現相符，主要臨床表現是肢體無力，常以下肢無力最早出現，多為對稱性，近端無力，而后累及上肢；多伴有肌肉萎縮，其中舌肌萎縮是較為特征性的表現；常有肌束震顫，而吞咽困難、飲水嗆咳等延髓麻痹癥狀出現較晚?？夏岬喜〕１徽J為是下運動神經元疾病，近年來的研究表明其可能累及上運動神經元［9］，本研究有2例患者出現腱反射亢進，提示該病可能累及上運動神經元［10］。本研究有4例患者表現為感覺異常，提示肯尼迪病不僅累及運動系統，也可累及感覺系統，這在既往研究中也有報道［11］。

本研究中15例患者行血脂指標檢測，其總膽固醇為3.92～9.47 mmol/L，其中3例升高；三酰甘油為1.02～28.57 mmol/L，其中11例升高；高密度脂蛋白為0.40～1.55 mmol/L，其中4例下降；與既往報道結果［12］一致。14例患者行性激素檢測，其促黃體生成素為2.76～16.10 U/L，其中8例升高；垂體泌乳素為8.29～31.48 g/L，其中9例升高；雌二醇為9.71～82.34 ng/L，其中5例升高；睪酮為4.30～9.66 g/L，其中1例升高；與國內外研究結果［6，12］相符。11例患者CK水平升高，提示有肌肉損傷，但CK水平與第一外顯子CAG序列重復次數無直線相關關系，與既往報道結果［13-14］一致。有研究發現，CK水平升高可能早于神經癥狀出現［15］，可用于肯尼迪病的早期診斷，但本研究并未收集到患者發病前的CK水平，故需要其他研究進一步驗證。

本研究中3例患者出現正細胞正色素性貧血，其均無近期創傷史、血液系統疾病，貧血考慮可能與AR基因功能異常相關，但在現有的關于肯尼迪病的研究中，尚未見患者貧血相關報道。雄激素可以促進紅細胞生成［16］，ROY等［17］研究表明，睪酮治療可以明顯提高老年男性患者不明原因貧血的血紅蛋白水平。內分泌學會指南建議睪酮治療3個月以上的男性雄激素缺乏癥患者最好定期監測血細胞比容［18］。但是關于雄激素刺激造血的機制是直接刺激還是由促紅細胞生成素間接介導尚存在爭議［19-20］。因此推測貧血可能為肯尼迪病的臨床表現之一，但是由于本研究樣本量較小，結果可能存在偏倚。

本研究中所有行神經電生理檢查的患者可見神經源性損傷，且多數患者有運動神經傳導異常和感覺神經傳導異常，與既往研究結果［21］相似。肌萎縮側索硬化癥患者通常無感覺神經傳導異常，可以此鑒別肯尼迪病和肌萎縮側索硬化癥［8］。

本研究2例患者行下肢肌肉MRI檢查，均可見肌肉萎縮及脂肪沉積。DAHLQVIST等［22］研究表明，肌肉脂肪含量可以反映肌肉功能和疾病的嚴重程度。

正常人第一外顯子CAG序列重復次數為14～32次，肯尼迪病患者第一外顯子CAG序列重復次數為32～68次［7,23］。本研究結果顯示，患者第一外顯子CAG序列重復次數為43～64次，Spearman秩相關分析結果顯示，肯尼迪病患者第一外顯子CAG序列重復次數與發病年齡呈負相關，與既往研究結果［7］一致。但本研究并未對疾病嚴重程度進行評估。

綜上所述，肯尼迪病主要表現為肢體無力、肌肉萎縮，常伴有乳房發育、肢體震顫、肌束震顫、內分泌功能紊亂等表現，且第一外顯子CAG序列重復次數越多，患者發病年齡越早。其診斷的“金標準”是基因檢測。但本研究樣本量較小，需要進一步擴大樣本量來驗證本研究結論的可靠性。

作者貢獻：盧宏進行文章的構思、設計及可行性分析，并對文章整體負責、監督管理；趙璐璐進行資料收集及整理、論文撰寫、統計學處理；趙璐璐、余列進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。