不同起始劑量沙庫巴曲纈沙坦治療擴張型心肌病心力衰竭的短期療效與安全性

張義，韓東建，劉志煜，姜慶嬌，王富行，劉苗苗，莊沅松，沈德良

本研究概要：

沙庫巴曲纈沙坦已然成為心力衰竭治療的基石，各類臨床研究結果顯示，在患者可耐受的前提下，足量沙庫巴曲纈沙坦可為心力衰竭患者帶來更多的臨床獲益，然而對于擴張型心肌病（DCM）這一特殊病因所致的心力衰竭，沙庫巴曲纈沙坦是否在不增加不良反應的同時有提升藥物作用價值呢？本研究提示，足量沙庫巴曲纈沙坦可以更好地改善DCM心力衰竭患者心功能、降低肺動脈壓、逆轉患者左心室重構，將沙庫巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d為起始劑量作為治療DCM心力衰竭患者的起始劑量值得推薦。

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一種異質性心臟病，是引起心力衰竭的常見疾病之一，DCM心力衰竭的臨床治療以緩解患者癥狀體征、拮抗心肌重構進程及降低死亡率為主［1］。沙庫巴曲纈沙坦作為全球首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptorneprilysin inhibitor，ARNI）被證實能夠較好地減慢心臟纖維化的進程，逆轉心臟重構［2］。在《2021年ESC急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》［3］中，沙庫巴曲纈沙坦被升級為治療心力衰竭的一線用藥。2018年《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》［1］建議以沙庫巴曲纈沙坦25 mg/次、2次/d為起始劑量治療DCM心力衰竭患者，這是一個較其他病因所致的心力衰竭保守的推薦治療劑量，與DCM心力衰竭的復雜性有關。DCM心力衰竭患者的左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）常低于其他病因所致的心力衰竭患者，DCM心力衰竭患者通常出現(xiàn)心功能嚴重受損（NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級）［4-5］，部分患者在藥物滴定的過程中血壓會有一定幅度的下降，從而影響藥物滴定的速度和劑量。在臨床中也有部分醫(yī)師根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［6］選擇沙庫巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d為起始劑量，結果證實其療效更佳，且未增加DCM患者不良反應的發(fā)生率［7］。提示在患者可耐受的情況下，更高起始劑量的沙庫巴曲纈沙坦可能會給DCM患者帶來更大獲益。因此，本研究比較了不同起始劑量沙庫巴曲纈沙坦治療DCM心力衰竭的療效和安全性，以期為臨床最佳初始劑量的確定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2019年1月至2021年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院心血管內科收治的DCM心力衰竭患者88例為研究對象。入選標準：（1）DCM的診斷符合2018年《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》［1］中的診斷標準：左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）＞5.0 cm（女性）和LVEDD＞5.5 cm（男性）（或＞年齡和體表面積預測值的117%，即預測值的2倍SD+5%），LVEF＜45%（Simpsons法），左心室短軸縮短率（1eft ventricular fractional shortening，LVFS）＜25%，發(fā)病時除外高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟病；（2）心力衰竭的診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［6］中的診斷標準：存在心力衰竭的癥狀/體征；（3）年齡＞18歲；（4）NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級；（5）沙庫巴曲纈沙坦起始劑量為25 mg/次、2次/d或50 mg/次、2次/d，在為期4周的藥物治療期間，未停藥或調整藥物劑量；（6）既往未接受ACEI/ARB（至少近4周未服用ACEI/ARB）治療。排除標準：（1）存在嚴重腎功能不全的患者；（2）存在高鉀血癥的患者；（3）收縮壓＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者。本研究獲得鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（編號：2022-KY-0118）。根據(jù)沙庫巴曲纈沙坦起始劑量不同將患者分為A組（25 mg/次、2次/d，n=43）和B組（50 mg/次、2次/d，n=45）。

1.2 治療方法 兩組患者入院后根據(jù)自身病情接受β-受體阻滯劑、螺內酯（10～20 mg/次、1次/d）、伊伐布雷定（2.5～7.5 mg/次、2次/d）、芪藶強心膠囊（1.2 g/次、3次/d）等規(guī)范抗心力衰竭藥物治療。合并糖尿病患者接受胰島素或個體化降糖藥物；合并冠心病患者接受抗血小板藥物和降脂藥物治療；合并心房顫動患者接受胺碘酮和抗凝藥物治療。A組患者沙庫巴曲纈沙坦片（北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字H20170344）以25 mg/次、2次/d為起始劑量；B組患者沙庫巴曲纈沙坦片以50 mg/次、2次/d為起始劑量。兩組患者均持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標 （1）根據(jù)電子病歷系統(tǒng)（住院和門診）收集入選患者的臨床資料，包括年齡、性別、體質指數(shù)、吸煙史、飲酒史、合并癥（糖尿病、冠心病、心房顫動）、NYHA分級、血壓、心率、腎功能指標（尿素氮、血肌酐、腎小球濾過率）、血清鉀離子水平、臨床用藥情況、非藥物治療情況。（2）治療前及治療4周后檢測患者血清N末端腦鈉肽前體（N-terminal-pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平及超聲心動圖指標。NT-proBNP采用全自動免疫分析儀以雙向側流免疫法測定。超聲心動圖指標使用Philips iE33心臟超聲診斷儀采集，包括LVEF、LVEDD、每搏輸出量（stroke volume，SV）、左心房內徑（left atrial diameter，LAD）和肺動脈壓。（3）記錄兩組患者治療后左心室逆重構（left ventricular reverse remodeling，LVRR）發(fā)生率。參考KUBANEK等［8］的定義，LVRR為LVEF較基線提高＞10%且LVEDD降低＞10%。（4）記錄兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況：低血壓（收縮壓＜95 mm Hg）、腎功能下降（血肌酐＞267 μmol/L或血肌酐比基線升高1倍）、高鉀血癥（血清鉀離子＞5.5 mmol/L）等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較（治療前與治療后）采用配對t檢驗；計量資料不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 兩組年齡、男性占比、體質指數(shù)、吸煙史、飲酒史、合并糖尿病者占比、合并冠心病者占比、合并心房顫動者占比、NYHA分級、收縮壓、舒張壓、心率、尿素氮、血肌酐、腎小球濾過率、血清鉀離子水平、β-受體阻滯劑服用率、螺內酯服用率、呋塞米服用率、托伐普坦服用率、地高辛服用率、伊伐布雷定服用率、抗血小板藥物服用率、抗凝藥物服用率、胺碘酮服用率、他汀類藥物服用率、芪藶強心膠囊服用率、心臟再同步化治療除顫器（cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRT-D）植入率、埋藏式心臟轉復除顫器（implantable cardiovision defibrillator，ICD）植入率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 NT-proBNP水平及超聲心動圖指標 治療前，兩組NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD、SV、LAD及肺動脈壓比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組NT-proBNP、LVEDD、LAD較本組治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組LVEF、SV較本組治療前升高，且B組高于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，B組肺動脈壓較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前后NT-proBNP水平及超聲心動圖指標比較Table 2 Comparison of NT-proBNP level and echocardiographic indexes between the two groups before and after treatment

2.3 LVRR發(fā)生率及不良反應發(fā)生率 兩組LVRR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組低血壓、腎功能下降、高鉀血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組LVRR發(fā)生率及不良反應發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of LVRR and adverse reactions between the two groups

3 討論

交感神經系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）、利鈉肽系統(tǒng)的異常激活可誘發(fā)心肌及血管內皮細胞損傷，繼而引起心肌間質纖維化、心室肥大及心肌重構，這是導致DCM患者射血分數(shù)下降和發(fā)生心力衰竭的主要原因［9］。而心力衰竭是DCM患者發(fā)病和死亡的主要原因［10］。沙庫巴曲纈沙坦已被證實不僅可以作用于利鈉肽系統(tǒng)，而且能夠抑制RAAS，這種雙重調節(jié)機制可有效改善心肌重構［11-12］。較早使用沙庫巴曲纈沙坦治療可使DCM患者左心功能得到更大程度的改善，并且有助于改善心力衰竭患者的預后［13］。

沙庫巴曲纈沙坦不僅能夠有效逆轉心室重構，而且其安全性、耐受性也得到了大規(guī)模隨機對照試驗的證實。TITRATION試驗［14］以沙庫巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d為起始劑量治療射血分數(shù)下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fracton，HFrEF）患者，結果顯示，患者具有良好的耐受性。該試驗在收縮壓為100～110、111～120、121～139 mm Hg三組中，分別有72.7%、76.1%、85.6%的患者達到并維持了沙庫巴曲纈沙坦200 mg/次、2次/d的目標劑量，漸進的遞增策略最大限度地提高了達到及維持目標劑量患者的比例［15］。本研究中兩組患者的基礎血壓分別為（112±9）mm Hg、（113±9）mm Hg，臨床醫(yī)師無論遵照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［6］選擇沙庫巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d為起始劑量（B組），還是遵照《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》［1］選擇沙庫巴曲纈沙坦25 mg/次、2次/d為起始劑量（A組），DCM心力衰竭患者心功能均能得到改善，其中B組患者LVEF和SV較A組改善更明顯，提示B組治療方案可使DCM心力衰竭患者短期獲益更大。

DCM主要表現(xiàn)為左心室心肌收縮功能喪失，DCM患者的右心功能障礙多繼發(fā)于左心衰竭引起的肺血管阻力升高。在慢性心力衰竭進展到一定階段，逐漸出現(xiàn)肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH），右心室后負荷增大發(fā)生心室重構，引發(fā)全心衰竭。HIRASHIKI等［16］回顧性分析了256例伴或不伴PH的DCM患者的預后，結果顯示，PH是DCM患者死亡最重要的獨立危險因素，提示針對PH的治療也是DCM患者治療中必要的一環(huán)［17］。動物實驗證明，沙庫巴曲纈沙坦治療PH大鼠模型6周后可降低其肺動脈壓，這與沙庫巴曲纈沙坦可減緩肺血管重構有關［18］。本研究結果顯示，B組治療后肺動脈壓明顯降低。這可能歸功于沙庫巴曲纈沙坦對于肺動脈的直接作用，也有可能是DCM心力衰竭患者左心功能改善、肺淤血減輕的體現(xiàn)。本研究中治療后兩組患者NT-proBNP、LVEDD和LAD均較治療前明顯改善，與李科飛等［19］研究結果一致。NT-proBNP是目前評價心力衰竭嚴重程度和預后較理想的生化指標［20-21］，LAD與左心室充盈壓相關，可反映DCM患者的舒張功能［22-23］，LVEDD較治療前明顯下降提示沙庫巴曲纈沙坦可有效減輕DCM心力衰竭患者左心室重構程度及改善其心功能，預示患者預后較好［24］。

行規(guī)范治療的DCM患者可發(fā)生LVRR，表現(xiàn)為左心室收縮功能伴左心室結構的改善，其是抗心力衰竭治療有效的一種標志［25］。沙庫巴曲纈沙坦在擴張血管、排鈉利尿、抑制RAAS、抑制交感神經系統(tǒng)四方面均有作用，具有較強的降壓效果［26］，低血壓是沙庫巴曲纈沙坦最常見的不良反應［27］。本研究納入的DCM心力衰竭患者均要求基線血壓≥100 mm Hg，間接反映了臨床醫(yī)師對血壓偏低患者應用沙庫巴曲纈沙坦安全性的顧慮及擔憂。此外，沙庫巴曲纈沙坦有導致腎功能下降及增加高鉀血癥的風險。本研究中兩組低血壓、腎功能下降、高鉀血癥發(fā)生率對比無統(tǒng)計學差異。

綜上所述，以沙庫巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d為起始劑量可明顯逆轉DCM心力衰竭患者左心室重構，改善患者心功能，并且可早期降低肺動脈壓，相較于沙庫巴曲纈沙坦25 mg/次、2次/d為起始劑量未增加患者不良反應。可將沙庫巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d作為治療DCM心力衰竭患者的首選起始劑量。但本研究尚存在一定的局限性：（1）本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小；（2）使用超聲心動圖評估LVEF及心臟結構等，不如心臟磁共振成像精準；（3）本研究未納入合并高血壓的DCM心力衰竭患者，因其可耐受更高的起始劑量或更快的滴定速度，需進一步研究。

作者貢獻：張義、沈德良進行文章的構思與設計，統(tǒng)計學處理；張義、韓東建、劉志煜進行研究的實施與可行性分析，結果的分析和解釋；張義、姜慶嬌、王富行、劉苗苗、莊沅松負責數(shù)據(jù)的收集、整理、分析；張義負責論文撰寫及修訂；沈德良負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責及監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。