血清Ghrelin水平對冠心病發病風險的預測價值分析

張 慧，馬海娥，賀曉丹

陜西省榆林市第一醫院心內科，陜西榆林 719000

冠心病為常見的心血管疾病，多發于老年人。研究表明，冠心病病死率較高，且易引發不良心血管事件，積極識別冠心病發病的危險因素是預防該病的重要措施[1]。已有研究證實，冠心病的發生與多種因素有關，包括吸煙史、高血壓等，此外炎癥因子超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平升高也是冠心病發病的影響因素[2-3]。生長素(Ghrelin)是內源性促生長激素受體的配體，可與促生長激素受體結合發揮調節生長激素分泌及能量代謝的作用[4]。研究認為，Ghrelin對心血管有保護作用，當Ghrelin水平異常下降時，可誘導體內細胞炎性反應，并損傷血管內皮功能，造成糖類和脂肪代謝紊亂，增加冠心病發病風險，但有關血清Ghrelin水平對冠心病發病的影響研究仍較為缺乏[5]。本研究以100例接受冠狀動脈造影術的住院患者作為研究對象，分析血清Ghrelin水平檢測對冠心病發病風險的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月至2019年11月于本院心內科住院并接受冠狀動脈造影術的患者100例作為研究對象，所有患者均詳細詢問病史，并進行體格檢查、實驗室檢查等。其中冠心病患者38例(冠心病組)，非冠心病患者62例(非冠心病組)。冠心病診斷標準：冠狀動脈造影術顯示至少1支冠狀動脈狹窄程度>50%。納入標準：臨床資料完善。排除標準：伴急慢性感染性疾病者；伴血液系統、自身免疫性疾病者；伴惡性腫瘤者；伴精神疾病者；無法配合本研究者；既往診斷為冠心病或其他心血管疾病者(除高血壓外)。研究對象對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法 收集患者的臨床資料，(1)基本資料：包括性別、年齡、體質量指數、吸煙史(有吸煙史判定標準為煙齡5年以上，至少10支/天)、飲酒史(有飲酒史判定標準為飲酒5年以上，至少每周1次)、高血壓史、糖尿病史、冠心病家族史等。(2)臨床指標：包括收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、hs-CRP、胱抑素C(Cys C)、血尿酸(UA)、血肌酐(SCr)、Ghrelin、脂蛋白相關磷脂酶A2(LP-PLA2)、甲殼質酶蛋白40(YKL-40)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室射血分數(LVEF)。

血清學指標均于行冠狀動脈造影術當天清晨檢測，采集6 mL空腹肘靜脈血，分為兩管，其中1管采用血細胞分析儀(MEK-6318K)檢測WBC和RBC；另1管離心(2 500 r/min、10 min)后置于-80 ℃保存待測。采用葡萄糖氧化酶法檢測FPG；TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA、SCr水平檢測采用全自動生化分析儀(Beckman Au5800)；hs-CRP采用免疫比濁法檢測；Cys C采用免疫熒光層析法檢測；LP-PLA2、YKL-40、Ghrelin采用酶聯免疫吸附試驗檢測，檢測試劑盒購自上海基爾頓生物科技有限公司。LVEDD和LVEF于冠狀動脈造影術前使用IE33彩色超聲診斷儀(飛利浦公司)進行掃描測量。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組性別、體質量指數、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病家族史、SBP、DBP、WBC、RBC、TG、TC、LDL-C、FPG、UA、SCr水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。冠心病組年齡>60歲的患者比例、hs-CRP、Cys C、LP-PLA2、YKL-40水平及LVEDD明顯高/大于非冠心病組，HDL-C、Ghrelin水平及LVEF明顯低于非冠心病組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

組別nSBP(x±s,mm Hg)DBP(x±s,mm Hg)WBC(x±s,×109/L)RBC(x±s,×1012/L)TG(x±s,mmol/L)TC(x±s,mmol/L)冠心病組38137.69±17.3482.53±7.597.11±1.314.24±0.871.56±0.424.58±1.03非冠心病組62134.52±15.3980.69±6.586.85±1.144.07±0.761.47±0.394.49±0.98χ2/t0.9531.2801.0451.0271.0880.049P0.3430.2040.2980.3070.2790.961

組別nHDL-C(x±s,mmol/L)LDL-C(x±s,mmol/L)FPG(x±s,mmol/L)hs-CRP(x±s,mg/L)Cys C(x±s,mg/L)UA(x±s,μmol/L)冠心病組381.22±0.243.09±0.616.11±1.3211.35±3.410.90±0.24346.74±47.37非冠心病組621.37±0.282.95±0.585.89±1.044.54±1.280.78±0.19336.17±42.32χ2/t2.7411.1490.92614.2112.7701.158P0.0070.2530.357<0.0010.0070.250

組別nSCr(x±s,μmol/L)Ghrelin(x±s,pg/mL)LP-PLA2(x±s,μmol/L)YKL-40(x±s,μmol/L)LVEDD(x±s,mm)LVEF(x±s,%)冠心病組3871.06±11.332.15±0.43279.46±41.16121.77±23.4344.53±3.1753.96±5.46非冠心病組6273.77±10.072.97±0.54221.65±37.6893.65±18.7941.77±2.6957.99±7.31χ2/t1.2457.9397.1896.6054.6512.932P0.216<0.001<0.001<0.001<0.0010.004

2.2冠心病發病的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統計學意義的指標及既往報道中可能影響冠心病發病的因素(吸煙史、糖尿病史、LDL-C)[6]作為自變量，以是否確診冠心病作為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，HDL-C(OR=0.321，95%CI：0.104～0.723)、hs-CRP(OR=5.882，95%CI：1.899～18.219)、Ghrelin(OR=0.244，95%CI：0.089～0.669)、LP-PLA2(OR=7.686，95%CI：2.379～24.832)、YKL-40(OR=3.784，95%CI：1.222～11.717)、LVEDD(OR=2.767，95%CI：1.381～5.544)、LVEF(OR=0.287，95%CI：0.101～0.816)是冠心病發病的影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 冠心病發病的多因素Logistic回歸分析

2.3血清Ghrelin對冠心病發病風險的預測價值 血清Ghrelin預測冠心病發病的曲線下面積(AUC)為0.829(95%CI：0.694～0.938)，最佳臨界值為2.58 pg/mL，此時靈敏度為0.867，特異度為0.681，見圖1。

圖1 血清Ghrelin預測冠心病發病風險的ROC曲線

3 討 論

關于引起冠心病發病的危險因素相關研究已有報道，但囊括的因素并不全面[7]。本研究納入100例接受冠狀動脈造影術的住院患者，分析了患者基本信息、既往病史、血糖、血壓、血脂、WBC、RBC、hs-CRP、Cys C、UA、SCr、Ghrelin、LP-PLA2、YKL-40以及LVEDD、LVEF等諸多因素對冠心病患者發病的影響，與以往研究相比所囊括的影響因素更全面，所得結果可靠性更高。

本研究通過單因素比較和多因素Logistic回歸分析證實，HDL-C、hs-CRP、Ghrelin、LP-PLA2、YKL-40、LVEDD、LVEF是冠心病發病的影響因素。血脂對冠心病發病的影響已被證實，本研究結果顯示，HDL-C水平升高是冠心病發病的保護因素，較高的HDL-C水平可降低冠心病發病風險。HDL-C包含較多的蛋白質和磷脂，而所含的TG和TC較少，可減少血漿中TC和TG進入血管內皮后發生沉積，改善血管彈性，避免管腔變小[8]。動脈粥樣硬化是冠心病進展的基礎，而血管內炎性反應參與動脈粥樣硬化過程。hs-CRP為非特異性炎癥標志物，與心血管事件有較大關聯。研究發現，hs-CRP可誘導細胞黏附分子表達，促使單核細胞趨化蛋白的分泌，造成血管功能失調，使斑塊穩定性降低[9]。LP-PLA2和YKL-40是新型炎癥標志物，可反映血管炎性反應，且獨立于傳統炎癥標志物。在炎癥環境下，LP-PLA2和YKL-40可由局部活化的巨噬細胞和中性粒細胞異常分泌、釋放，與全身性炎癥標志物相比具有更高的特異性[10]。有研究發現，LP-PLA2和YKL-40在破裂的動脈粥樣硬化斑塊的壞死核心區異常高表達，推測二者是通過激活增加動脈粥樣硬化斑塊不穩定性的相關途徑誘發冠心病[11]。LVEDD可反映機體心室重構情況，LVEDD越大，心室重構風險越大，發生不良心血管事件的風險越大，LVEF反映心功能狀態，LVEDD越大，LVEF越低，心肌損害越嚴重，心臟處于超負荷狀態，心輸出量不足，血液靜脈回流，心肌收縮力減弱，冠心病發生風險越高[12]。鄭志君等[13]的研究也證實，LVEF下降是冠心病發病的危險因素，與本研究結論一致。徐玲等[14]研究表明，有吸煙史、高血壓史等是冠心病發病的危險因素。本研究中吸煙史和高血壓史并未入選冠心病患者發病的影響因素，與上述研究結論不同，可能與患者SBP、DBP具體水平以及對吸煙史的定義不同有關。

Ghrelin是一種多肽，最早在實驗小鼠的胃組織中發現，Ghrelin被證實與其受體結合后可發揮廣泛的生物學效應，包括促進生長激素釋放，減少脂肪利用，調節能量平衡，調節糖脂代謝等。近年來研究發現，Ghrelin和Ghrelin受體在人體心血管系統中也廣泛存在，血清Ghrelin對心血管結構和功能可產生明顯影響，與冠心病、糖代謝異常關系密切[15]。本研究結果證實，血清Ghrelin水平升高是冠心病的保護因素，血清Ghrelin水平越高，冠心病發病風險越低。研究顯示，高水平血清Ghrelin可通過擴張血管、改善心肌缺血、改善細胞內皮功能等機制發揮對心血管的保護作用，而低水平血清Ghrelin則會造成冠心病的發生與發展[16-17]。外源性補充Ghrelin可顯著改善心功能，抑制心室重構，從而降低冠心病患者的早期病死率。有研究發現，血清Ghrelin水平與LVEDD之間呈明顯負相關(P<0.05)，與LVEF呈明顯正相關(P<0.05)[18]。本研究結果顯示，冠心病組患者的LVEDD較非冠心病組更大，血清Ghrelin水平和LVEF更低。也有研究認為，Ghrelin可有效抑制細胞炎性反應，阻礙交感神經活動，從而抑制動脈粥樣硬化[19]。目前，內皮細胞功能障礙被認為是動脈粥樣硬化的始動環節，也是引發心血管疾病的重要原因，而Ghrelin可通過改善冠狀動脈內皮細胞功能來調節動脈粥樣硬化，抑制內皮細胞凋亡，最終實現對心血管的保護作用。此外，Ghrelin可通過對糖調節蛋白78、AMP激活的蛋白激酶、Caspase-12蛋白表達水平的調節抑制缺血和缺氧等誘發的內質網應激，從而減輕心肌細胞缺血-再灌注損傷，降低冠心病發病風險。Ghrelin對交感神經活性也有抑制作用，可通過對膠原mRNA表達、膠原纖維比例的調控作用抑制心肌重構，降低左心室收縮/舒張末期壓力，減輕心肌損傷。繪制的ROC曲線發現，血清Ghrelin預測冠心病發病風險的AUC為0.829，有較高的預測價值，最佳臨界值為2.58 pg/mL，當血清Ghrelin低于2.58 pg/mL時，應注意預防冠心病的發生。

綜上所述，血清Ghrelin是冠心病發病的影響因素，較高水平的血清Ghrelin對心血管具有保護作用，監測血清Ghrelin水平可有效預測冠心病的發病風險。