JAK/STAT信號通路對慢性腎臟病微炎癥狀態的影響及中藥干預的研究進展

張玉 吳兆豐 楊秀芳 廖連娟 岑星宇 詹繼紅 潘立軍

摘要：JAK/STAT是參與人體生理活動中最重要的細胞信號通路之一，JAK/STAT細胞信號通路不僅對細胞信號轉導有著重要作用，并且以該通路作為靶點的在研藥物眾多，適應證范圍較廣，其中就包括免疫、炎癥和抗癌。CKD患者發病率高，并發癥多，目前大部分西藥只能對癥治療，還存在毒副作用、費用高、免疫紊亂等問題。中醫藥治療可以抑制炎癥因子的表達，改善CKD患者的微炎癥狀態，然而，目前仍欠缺對中醫藥治療CKD患者炎癥狀系統性的研究，有必要進一步加強對CKD患者微炎癥的中醫藥研究論證，充分發揮中醫藥在治療CKD患者微炎癥的療效。在能夠對JAK/STAT 信號通路進行干預調控的中藥、復方以及其治療腎臟相關疾病的研究方面，國內已經有相關的文獻報道。通過收集相關文獻，進行整理分析，旨在為該領域的研究工作提供系統信息。

關鍵詞：慢性腎臟病;微炎癥狀態;JAK/STAT信號通路;中醫藥

中圖分類號：R692?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2022）05-0087-06

細胞外的分子向細胞膜內傳遞生物信號，從而使細胞內能發揮相應的效應，主要通過蛋白來執行相應的生理功能的通路被稱為細胞信號通路。磷酸化的信號傳導及轉錄激活蛋白（STAT）可以直接導致基因的表達，與其他信號通路相對而言，Janus激酶（JAK）所參與的白介素（IL）/JAK/STAT 信號通路可以更加直接地介導胞外的細胞因子信號以及胞內的基因表達。慢性腎臟病（CKD）在臨床上被認為是一系列的臨床表現并伴隨著代謝紊亂的一種綜合癥，其特征是各種疾病引起的腎臟結構和功能的進行性惡化或不可逆轉的損害[1]。全身性炎癥與CKD有關，有證據表明持續性炎癥（和氧化應激）在腎功能衰竭過程早期就開始了[2]。微炎癥狀態是指患者并沒有存在全身性或局部急性感染的臨床體征，但由于非病原性微生物的長期感染而處于一種低水平的持續性發炎狀態，在全身循環中存在炎癥，又因為細胞因子的不斷升高而致使患者長期處于非顯性炎癥狀態，從而伴有各種并發癥。這是持續性和隱匿性的，其實質就是免疫炎癥[3]。持續性而非偶發的炎癥預示著透析患者的死亡[4]，最終會導致患者發生各種并發癥，影響腎臟疾病的進展和預后，進一步加重了腎臟疾病的惡化[5]。在中醫看來CKD的發生是由于各種慢性腎臟病遷延不愈，脾腎虛衰，水液、濕濁、痰瘀等毒邪內蘊，損傷腎絡演變而來，CKD以本虛標實為基本病機;本虛有氣、血、陰、陽之不同，標實有濕、熱、瘀、毒等差異。中醫學雖無“微炎癥狀態”的病名，但從微炎癥狀態的病理物質是炎癥因子不同程度增高來看，可歸屬為中醫學“濁毒”、“瘀血”等范疇。在相關體外和動物的實驗研究中大都顯示出，JAK/STAT 信號通路其調節功能可以多靶點影響腎臟生理病理狀態，加速 CKD 進展。在中醫藥干預JAK/STAT通路的作用領域，已有研究學者做了一些初步工作，并且在現有中醫藥靶向治療的研究熱浪中，JAK/STAT 信號通路日益受到重視，已經成為研究的熱點之一。筆者對相關文獻進行如下綜述報道。

1 JAK/STAT信號通路結構與機制

近年發現的JAK-STAT信號通路是一條由多種細胞因子刺激作用的信號轉導通路，廣泛參與了細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等眾多重要的生物學過程，該通路主要由酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT三個成分組成[6]。

Janus 激酶被公認為是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，可以在眾多細胞因子的作用下而活化，通過信號轉導子和轉錄激活子啟動下游靶基因，從而發揮其細胞生物功能的調控作用。目前發現的JAK家族成員，大約130kDa，主要包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2（non-receptor Protein Tyrosine Kinase-2），其中JAK1、JAK2和TYK2大量存在于體內各種細胞和組織中，而JAK3主要存在于NK細胞、胸腺細胞、骨髓細胞還有活化的B、T淋巴細胞中。基于JAK激酶家族各亞型的功能特征和特殊的組織分布，JAK1已經成為免疫預防、炎癥控制、癌癥防治等多疾病領域的新靶點;JAK2則成為治療和預防血液系統疾病的一個確切的作用目標;JAK3則是成為治療自身免疫性疾病的熱門靶點[7]。

STATS蛋白主要由5個區域構成：DNA結合區域、N-末端保存區域、SH3 區域、SH2區域以及C-末端轉錄激活區域。

JAK/STAT通路的基本信號傳遞過程：各種配體及其受體，包括細胞因子、激素和生長因子，負責激活JAK/STAT信號通路，配體結合就可以誘導受體亞基群在細胞內激活。對于一些配體（如紅細胞生成素和生長激素），受體的構型與二聚體結合，而對于另一些配體（如干擾素和白介素），受體的構型則是雜聚體。兩個受體亞基的細胞質部分必須與JAK酪氨酸激酶結合才能發出信號。配體結合可引起受體分子的聚合，與受體結合的JAK相互接近并可通過酪氨酸磷酸化被激活，激活的JAK隨后被磷酸化到其他靶點，包括受體和STAT。不同的JAK和STAT由不同的配體激活，諸如生長激素、促紅細胞生成素和血栓生成素類激素通常會刺激JAK2以及STAT3和5的激活。磷酸化的STATs通過依賴于ImportinAlpha-5的機制以及Ran入核通路進入細胞核。一旦在細胞核中，二聚質就可以結合到激活或抑制靶基因轉錄的特定調控序列中，因此，JAK/STAT級聯通路提供了一種直接機制，可以將細胞外信號轉化為轉錄反應[8]。

JAK/STAT通路與炎癥因子之間存在著相當緊密的關系，炎癥因子的作用可以激活JAK/STAT信號通路，而炎癥因子的表達又會受到JAK/STAT途徑轉錄調控作用的影響。研究表明，JAK/STAT途徑在進化過程中高度保守，基因突變和異常表達會導致炎癥、免疫缺陷和腫瘤等多種疾病[9-10]

2 JAK-STAT信號通路與慢性腎臟疾病中的微炎癥

2.1 與糖尿病腎病過程中的微炎癥 糖尿病腎病（DN）是發達國家和發達地區終末期腎病的首要原因之一，這已經是眾識，其患病率與糖尿病的患病率呈正相關[11]。糖尿病是一種由機體糖分代謝紊亂而引起全身性炎癥反應的疾病，這種慢性炎癥的發生使DN的發病進一步加速。可見，炎癥反應是 DN 的發生過程中的重要因素[12]。大多數炎癥細胞因子是人體免疫系統細胞產生的具有免疫活性的分子[13]。 這些炎性細胞因子可以激活成纖維細胞并促進膠原蛋白、纖連蛋白的生長，細胞外基質成分，如層粘連蛋白的分泌最終導致DN的發展。其中 TGF-β1、MCP-1兩者相互作用，加重了DN 炎癥反應的程度[14]。相關研究表明[15]，在高血糖的作用下，血管緊張素Ⅱ會升高，使JAK/STAT 信號轉導途徑被激活，介導腎小球系膜細胞增殖，從而促進了TGF-β 分泌，進一步增加了 ECM 生成，引發腎臟的損害。靶向JAK2、JAK3、STAT和STAT3的選擇性化合物抑制DN患者高血糖誘導的細胞反應，使腎臟損傷得以改善[16]。另有一些研究者通過系膜細胞的培養實驗[17-18]中觀察到，磷酸化的 JAK2激活下游底物的能力加強，能夠促使活性氧增多，很有可能會引起血糖上升。所以，如果想要延緩DN的發生發展的進程，可以通過調節 JAK/STAT 信號通路來抑制炎癥細胞因子在細胞內的信號轉導過程。

2.2 與IgA腎病過程中的微炎癥 IgA 腎病屬于常見的原發腎小球疾病之一，臨床表現復雜多變，常合并系膜增生和基質增多的組織學改變，其中腎間質纖維化是其主要病理特征，但是目前其病因和發病機制仍不被了解[19]。有體外證據表明，抑制STAT信號傳導可以減少IgA腎病中pSTAT刺激[20]。動物研究發現，尿毒癥能激活 JAK2/STAT3 信號通路，引起磷酸化的JAK2 和 STAT3 蛋白表達增加，促進 IL-6 分泌，增加上皮間質轉化，誘發腎臟纖維化的發生[21]。抑制 miNA-21 可改善 IgA 腎病大鼠腎組織損傷，其機制可能與調節 JAK2/STAT3信號通路和 TGF-1、MMP-9 蛋白表達有關[22]。

2.3 與狼瘡性腎炎過程中的微炎癥 系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種具有適應性免疫激活特征的自身免疫性疾病[23]。腎臟是最易感的器官之一，表現為狼瘡性腎炎，特征是免疫復合物和補體在腎小球內沉積，同時有大量炎癥細胞浸潤腎小球[24]。LN患者和狼瘡模型MRL/lpr小鼠和NZM2328小鼠的腎臟中有CD8+CD103+T細胞。其中，CD8+ trmccells是活性效應細胞，可導致狼瘡性腎炎患者和MRL/lpr小鼠腎臟炎癥的增強和腎臟損害的增加。楊念生等[25]研究表明，MRL/lpr小鼠腎臟CD8+ trmccells對JAK/STAT信號通路的抑制敏感。抑制JAK/STAT信號通路可降低腎臟CD8+ trmccells，并對改善小鼠的腎功能有幫助。

綜上所述，JAK/STAT在腎臟相關疾病中應用前景較好，具有進一步深入研究和挖掘的潛力，以該信號通路為靶點進行干預有望成為CKD微炎癥治療的新途徑。

3 中藥及復方干預JAK/STAT信號通路治療慢性腎臟病微炎癥

3.1 單味藥

3.1.1 黃芪 黃芪的多種主要活性成分在基礎研究中被證明可在腎病炎癥狀態的治療中發揮作用[26-27]。對于在不同濃度的葡萄糖溶液中進行培養人腎小管上皮細胞，黃芪多糖能下調高糖引起的腎小管上皮細胞JAK/STAT信號通路的高表達，促進細胞增殖，抑制凋亡和轉化[28]

3.1.2 白芍 芍藥苷是白芍中具有抗炎作用的有效成分[29]。張廷敏等[30]的研究表明，芍藥苷能抑制糖尿病腎病模型小鼠的炎癥反應。在此研究的基礎上，李新宇等[31]人深入探討了JAK2/STAT3信號通路在芍藥苷抗炎過程中的作用，發現芍藥苷對糖尿病腎病的抗炎作用與該通路的抑制作用密切相關。

3.1.3 丹參 李均等[32]發現，丹酚酸能顯著降低模型組大鼠β2微球蛋白水平，同時降低JAK2、STAT1、STAT3蛋白的表達水平，表明丹參有效物質可以調節JAK/STAT信號通路，保護腎功能，抑制腎臟纖維化過程。

3.1.4 雷公藤 由于黎磊石發表論文證實雷公藤對腎炎有確切療效[33]，這種傳統中藥現在被廣泛用于治療腎臟疾病。雷公藤多苷是從雷公藤去皮根中提取的總苷。它具有很強的抗炎作用。由于療效顯著，毒性低，已成為治療慢性腎臟病炎癥的熱門藥物。其抗炎機制也得到了深入研究。大量文獻表明，調控JAK/STAT信號通路在改善慢性腎臟病微炎癥狀態方面發揮重要作用[34-35]。

3.1.5 山茱萸 徐艷艷等[36]研究發現山茱萸水提物可以下調IL-6-induced腎小球系膜細胞JAK/STAT3的表達，防止腎臟纖維化的發展。

3.1.6 蛹蟲草 現代研究發現，蛹蟲草具有抗炎、抗氧化、降血糖等藥理作用[37-38]。陳丹丹等[39]用蛹蟲草多糖對糖尿病模型小鼠進行給藥，發現蛹蟲草多糖能降低炎癥因子水平，抑制JAK/STAT信號通路的表達，增強細胞自噬。

3.2 復方

3.2.1 復方魚腥草 王海穎等[40]用復方魚腥草的水提取物、醇提取物、揮發油及完整成分對糖尿病腎損傷小鼠進行灌胃，結果發現，受到復方魚腥草成分灌胃的小鼠腎損傷程度均明顯降低，各反映腎損傷的指標都得到了改善，其中p-JAK2、p-STAT3的表達均較模型組降低，但SOCS-1的表達卻有提高。提示復方魚腥草通過SOCS負反饋調節JAK/STAT信號通路有關

3.2.2 丹蛭降糖膠囊 丹蛭降糖膠囊的主要成分有太子參、菟絲子、生地黃、澤瀉、牡丹皮、水蛭。李艷等[41]的研究表明，丹蛭降糖膠囊能下調糖尿病大鼠IL-6，降低SOCS3的表達，負反饋抑制JAK2/STAT3信號通路，抑制炎癥級聯反應，從而發揮對腎臟的保護作用，減少DN的發生及發展。

3.2.3 芪術膠囊 芪術膠囊主要由黃芪、白術、當歸等組成。陳曦等[42]用芪術膠囊對糖尿病腎病大鼠進行灌胃，結果表明，芪術膠囊能降低模型大鼠BUN、Cys-c、Scr、24hPro含量，減輕腎組織的炎性破壞。同時芪術膠囊組大鼠p-JAK2、p-STAT1、p-STAT3水平下降顯著，這提示芪術膠囊可能一定程度抑制JAK/STAT信號通路，減輕腎臟炎性破壞。

3.2.4 清腎顆粒 清腎顆粒主要由黃連、大黃、扁豆、茯苓、薏苡仁、白花蛇舌草、白術、丹參等組成。對72只大鼠進行分組、造模、給藥后表明，清腎顆粒可以使大鼠腎組織中OB-R、p-JAK2、p-STAT3、NF-kBp65、MCP-1蛋白含量顯著降低，尤以清腎顆粒中劑量組效果最佳。提示清腎顆粒可能通過抑制瘦素介導的JAK/STAT信號通路，進而降低NF-κB活性及其誘導的炎癥效應，從而抑制腎小管EMT，以減輕腎纖維化程度[43]。

3.2.5 益腎膠囊 益腎膠囊主要由黃芪、澤瀉、當歸、紅景天、芡實等組成，全方具有調節和增強免疫力的作用。丁武杰等[44]進行的動物實驗中，益腎膠囊可以使DN模型大鼠24h尿蛋白定量、尿素氮、肌酐、腎組織p-JAK2、p-STAT3、α-SMA、FN的表達顯著降低，提示益腎膠囊可能通過影響JAK/STAT信號通路來發揮保腎作用。

3.2.6 益糖康 益糖康由黃芪、黃精、黃連等14味中藥組成，李進[45]的實驗表明中藥復方益糖康能夠延緩糖尿病腎損傷進程、修復受損腎組織，其治療機制與干預抑制JAK2、STAT3的磷酸化，進而抑制JAK2/STAT3信號通路表達，遏制DM腎臟炎癥發展的態勢有關。

3.2.7 參地補腎膠囊 參地補腎膠囊由人參、熟地黃、白術、茯苓、甘草、大黃等15味藥組成。安娜[46]發現參地補腎膠囊能夠使RIF大鼠的一般狀態顯著改善，減輕RIF大鼠腎臟的病理學改變，下調腎組織p-JAK2、p-STAT3水平的表達，提示參地補腎膠囊抗腎間質纖維化主要與調控JAK/STAT信號通路有關。

3.2.8 扶元散 扶元散由人參、當歸、白術、黃芪、白芍、山藥、熟地黃、茯神、甘草、石菖蒲組成。姚玉紅等[47]人將180例Ⅱ、Ⅲ期糖尿病腎病患者分為對照組和觀察組，分別給予扶元散加減聯合耳穴壓豆、氯沙坦鉀治療，結果發現扶元散聯合耳穴壓豆能顯著改善體內菌群組成和氧化應激狀態，提高腎運送血液的能力，同時能減少JAK、STAT蛋白的磷酸化，表明扶元散可能通過影響JAK/STAT信號通路蛋白，調節相關基因的轉錄因子表達，以增強細胞外基質代謝，修復受損腎組織。

3.2.9 芪石腎舒膠囊 芪石腎舒膠囊由黃芪、生地黃、益母草、苦參、水蛭、石韋、紫蘇葉等多種藥物組成。唐小玲[48]將50只SD雄性大鼠中除對照組后余下的40只進行誘導，建立糖尿病腎病大鼠模型，并將其中除的一部分大鼠用不同劑量的芪石疏肝散灌胃。持續8周后檢測各項指標，發現芪石舒腎膠囊能使大鼠的體重下降，降低ACR及24h尿蛋白定量，改善腎組織的炎性破壞，保護腎臟組織，其機制可能與使JAK/STAT/SOCS通路中p-JAK2、p-STAT3表達下調，使SOCS-1、SOCS-3的表達上調有關

4 小結

綜上所述，JAK/STAT信號通路作為介導炎癥反應的重要信號通路之一，它在腎臟疾病的多種發病機制中扮演著重要角色，中醫藥動物實驗應用靶向調節JAK/STAT通路的方式來抑制炎癥的反應，從而達到改善CRF患者微炎癥的狀態，進而起到延緩 CRF的進展的作用。現代藥理研究表明，中醫藥已使CRF的發生、發展得到較大程度的延緩，在減少CRF患者各種并發癥的發生率中，擁有靶點特定和安全性較高的優勢。同時相對西醫而言，西醫的治療比較偏向于“治標”，而中醫向來遵循辨證治療的理論，更加側重于“治本”。從康復治療的目的來看，中醫藥在改善腎功能方面具備獨特的優勢[49]。所以也許可以通過對中醫藥的研究找到更好的和副作用更低的針對CRF的有效治療方式和突破口。目前醫學通過干預JAK/STAT通路治療疾病的措施有限且罕有理想的療效，中醫藥在此信號通路的運用方面已做了一些初步工作，雖然存在研究面窄，研究指標較為一，研究方法尚待提高、完善等問題，但相信通過對JAK/STAT信號通路各個環節深入探究，能協助人們理解身體中的多種生理變化過程和一些疾病的發生、發展機制，并有助于對臨床中一些難治性疾病找到新的治療方式、治療靶點。

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（收稿日期：2021-10-08）