玉葉金花清熱片治療急性咽炎風熱證的多中心臨床研究

★ 朱春暉 馬華安 嚴道南（.南京中醫藥大學第二附屬醫院 南京 0000；.江蘇省中醫院 南京 0000）

急性咽炎是臨床常見上呼吸道感染性疾病之一，為咽部黏膜和黏膜下組織的急性炎癥，起病較急，發病開始階段咽部主要為干燥、灼熱，接著咽部出現疼痛，當吞咽唾液時咽痛一般比進食時更為明顯，可伴有發熱、頭痛、食欲不振和四肢酸痛等癥狀［1-2］，可波及整個咽部，咽部淋巴組織也常被波及。急性咽炎發病率為5%，多發于秋冬，冬春等季節交替之際，沒有明顯地域性，在人群中分布范圍極為廣泛，男女老幼皆可患病［3］。近年來，由于粉塵、刺激性氣體、煙霧、干燥等不良環境頻繁出現，人群飲食習慣的改變等，咽炎的發病呈不斷增加的趨勢。

西醫治療咽炎常用抗生素，但極易產生耐藥性［4］。咽炎的治療，中醫相對西醫更有優勢，中草藥具有一定的抗感染作用，能夠減少抗生素的使用［5-6］。

中醫將急性咽炎歸為“喉痹”，證候類型分為風寒、風熱、脾胃實熱三種證型，其中風熱證為臨床常見和多發的病癥，風熱和風寒患者所占比例約為8∶2［7］。急性咽炎風熱外侵型表現為咽痛而口微渴，發熱，咽部輕度紅腫，微惡寒，或有咳嗽，苔薄白微黃，舌質略紅，脈浮數，辨證要點為病初起，咽干灼熱、疼痛，異物感，吞咽不順，并見風熱表證為特點，治法以疏風清熱、消腫利咽為主［8-9］。

為了評價玉葉金花清熱片治療急性咽炎風熱證的有效性和安全性，本研究以玉葉金花清熱片為研究對象，進行隨機平行組對照設計、多中心Ⅲ期臨床試驗，以期為該制劑的后續研發提供實驗依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2002年12 月—2003年8月，以江蘇省中醫院為臨床研究負責單位的4家醫療機構，江蘇省中醫院（原南京中醫藥大學附屬醫院）、中國中醫研究院西苑醫院、廣西醫科大學第一附屬醫院、廣西中醫學院第一附屬醫院，對廣西純正堂制藥有限公司中藥第六類新藥玉葉金花清熱片治療急性咽炎風熱證進行Ⅲ期臨床試驗（國家藥品監督管理局2001ZL229號批文）。

本試驗擬采用區組隨機、對照、雙盲法、多中心臨床研究的方法，按Ⅲ期臨床試驗原則，將448例急性咽炎風熱證患者按照3∶1分為觀察組與對照組，每一試驗中心分配112例，觀察組84例，對照組28例，考慮不超過10%的退出率，其中，觀察組326例，男119例、女207例；18≤年齡≤30歲114例，31≤年齡≤50歲157例，51≤年齡≤60歲44例，61≤年齡≤65歲11例，平均年齡為（37.64±12.44）歲。對照組108例，男38例、女70例；18≤年齡≤30歲39例，31≤年齡≤50歲46例，51≤年齡≤60歲16例，61≤年齡≤65歲7例，平均年齡為（37.51±13.21）歲。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 急性咽炎西醫診斷標準參考《耳鼻咽喉科學》（第五版）［10］。疾病起病急，有受涼、疲勞、煙酒過度、物理和化學等誘因的刺激。主證為咽痛、咽部干燥、灼熱、或吞咽時疼痛。次證為食欲不振，發熱，畏寒，四肢酸痛。體征主要包括（1）咽部黏膜充血，顏色為鮮紅狀；（2）咽后壁淋巴濾泡，咽側索紅腫，或咽黏膜有黃白色分泌物散狀分布；（3）懸宛垂、軟腭充血水腫；（4）頜下淋巴結腫大或有壓痛；（5）咽部分泌物檢查可有致病菌或陰性。診斷時有急性發作史，全部癥狀或部分癥狀，必須有主證，兼有體征（1）（2）（3）中任何1條或1條以上。

1.2.2 中醫辨證標準 急性咽炎中醫診斷標準參考《中醫耳鼻咽喉科學》［11］。主證為吞咽時有疼痛感，咽痛，水腫，咽干灼熱，咽部稍紅或鮮紅，懸雍垂紅腫。次證為發熱，咽后壁濾泡增生，微惡寒，可見舌邊尖紅，苔薄白，脈浮數。

1.3 受試者選擇、排除與退出標準

1.3.1 納入標準 符合上訴急性咽炎中西醫診斷標準的患者，18歲≤年齡≤65歲，性別不限，急性起病，發病時間在48 h內。志愿受試，簽署知情同意書，臨床觀察過程應符合藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）的相關規定。

1.3.2 排除標準 （1）急性咽炎患者在發病后已使用其他中、西醫藥品；（2）患者體溫＞38 ℃，有肺炎，支氣管化膿性扁桃體炎等癥狀；（3）其他疾病引起的咽部癥狀或炎癥，如流感、白血病、麻疹、急性頸動脈炎、猩紅熱粒細胞缺乏癥、傳染性單核細胞增多癥等；（4）實驗室檢測指標出現異常，血尿素氮指標＞正常值上限20%，血肌酐指標＞正常值上限20%，ALT指標＞正常值上限20%，有心律失常癥狀；（5）哺乳期、妊娠期的患者；（6）在精神或法律層面上認定為殘疾的患者；（7）具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變，有酒精、藥物濫用病史，工作環境經常變動或其他特殊情況易造成失訪的患者；（8）對試驗藥物中的成分過敏者；（9）正在參加其他藥物臨床試驗的患者。

1.3.3 退出標準 （1） 在試驗過程中受試者出現高熱，病情惡化，臨床醫師判斷應該停止試驗；（2）在試驗過程中受試者出現過敏反應或嚴重不良反應事件，臨床醫師根據患者情況判斷應該停止試驗；（3） 因其他原因或因素不愿意繼續進行試驗的受試者，提出退出申請。

1.3.4 脫落標準 符合條件的受試者由于某些原因，未完成臨床方案中的觀察周期，統計時按照脫落病例計算；未滿1個治療用藥周期，病情痊愈而自行停止服用藥物的受試者，不能作為脫落病例計算。

1.4 治療方法

觀察組藥物玉葉金花清熱片，購于廣西純正堂制藥有限公司，服用方法：口服，每次3片，每日3次。對照組藥物選用萬通炎康片，購于廣西萬通制藥有限公司，服用方法：口服，每次2片，重癥患者每次3片，每日3次。兩組治療周期與療程：5 d為1個療程，臨床試驗觀察時間為1個療程。

1.5 療效判定標準

1.5.1 臨床療效標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［12］，綜合療效評定標準包括臨床痊愈、顯效、進步和無效。見表1。

表1 臨床療效評價指標

1.5.2 安全性評價 試驗中安全性和不良反應評價標準。見表2。

表2 安全性和不良反應評價指標

1.5.3 中醫證候療效判定標準 中醫證候療效判定，以咽痛，咽干灼熱，咽黏膜懸雍垂紅腫為主癥，發熱，咽后壁淋巴濾泡，咽側索紅腫，微惡風為次癥，中醫證候分級量化。見表3-4。

表3 急性咽炎風熱證主癥體征量化評分

1.6 統計學方法

采用SAS軟件進行數據處理和統計學差異分析，定性資料比較使用Fisher精確概率法，采用卡方，Wilcoxon秩和檢驗和CMHχ2檢驗，定量資料比較使用t檢驗，P＜0.05表示有顯著性差異，P＜0.01表示有極顯著性差異。

表4 急性咽炎風熱證次癥體征量化評分

2 研究結果

2.1 入組情況

4家參試單位共入選受試者447例，觀察組335例、對照組112例。447例受試者進入全分析集（FAS）分析總體；434例受試者進入符合方案數據集（PPS）分析總體；448例受試者進入安全數據集（SS）分析總體。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組顯效145例、有效66例、無效10例、痊愈114例，疾病痊愈率為34.03%、總有效率為77.31%，對照組顯效46例、有效37例、無效7例、痊愈22例，痊愈率為19.64%、總有效率為60.71%。結果分析顯示，觀察組的痊愈率和總有效率都比對照組高，兩組痊愈率和總有效率差異比較均具有顯著性差異（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組臨床療效比較 例（%）

主癥癥狀體征分析

觀察組與對照組的主癥癥狀體征分析結果。見表6。對照組咽痛，咽干灼熱，咽黏膜、懸雍垂紅腫消失率，觀察組高于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 主癥癥狀體征分析 例（%）

2.3 安全性分析

實驗室安全性指標的變化情況和兩組安全性評價報告。見表7-8。本次臨床試驗安全性評價均為1級，兩組之間安全性無顯著性差異（P＞0.05），未見心、肝、腎損害。研究期間，試驗組發生1例輕度不良事件，表現為WBC下降，GRA下降，LYM上升，經研究者判斷為不良反應，停用研究藥物后恢復正常。

表7 實驗室安全性指標觀察結果 例

表8 兩組安全性評價報告

3 討論

玉葉金花作為廣西傳統壯藥，資源十分豐富，具有觀賞、藥用和食用等多種價值。《貴州民間草藥》和《全國中草藥匯編》記載其功效為清熱疏風，涼血解毒。現代藥理學研究表明，玉葉金花具有抑菌、抗病毒、抗炎、鎮痛等多方面的藥理活性［13-14］。玉葉金花可用于治療感冒、中暑發熱、咳嗽、咽喉腫痛等，民間常用其莖葉熬制防暑、解暑的涼茶。

玉葉金花清熱片由玉葉金花、倒扣草等壯藥，穿心蓮、梔子、玄參、人工牛黃等中草藥組成。玉葉金花具有清熱解毒、消腫利咽之效，為君藥；穿心蓮能清心肺二經熱毒，用于治療溫熱火毒所致之咽喉腫痛；梔子，味苦性寒，藥性清降，主治三焦火邪，又善于清透疏解郁熱，護肝腎涼血，共為臣藥；玄參滋陰降火；牛黃性味苦涼，為清熱解毒之良藥，故常用干咽喉腫痛。倒扣草佐助君藥清熱解表之功，玄參、人工牛黃佐助君、臣諸藥，清熱解毒，利咽消腫之效，玄參又有養陰潤燥之功，以防熱盛傷陰之弊，故共為佐藥。本方配伍，君一，臣二，佐三，組方嚴謹，藥少力專，故對風熱犯肺所致之急性咽炎能收到較好的療效。

玉葉金花清熱片精選廣西特色壯藥玉葉金花、倒扣草，療效獨特，研究結果顯示其對于急性咽炎風熱證總有效率高，對急性咽炎的癥狀，如咽痛，咽干灼熱，咽黏膜懸壅垂紅腫，咽后壁淋巴濾泡等均有明顯的改善作用，試驗中未見心肝腎損害，用藥安全。