垂體生長激素瘤合并甲狀腺異常的疾病譜及相關危險因素分析

洪翩，沈如飛，張磊，李行，彭桂亮，周玲，張玉玲，廖明鈺，李蔚鑫，隆敏，鄭宏庭

陸軍軍醫大學第二附屬醫院內分泌科，重慶 400037

垂體生長激素(growth hormone，GH)瘤是一種慢性內分泌性疾病，主要特征為GH水平明顯增高，進而使血清胰島素樣生長因子-1(insulin like growth facror-1，IGF-1)水平升高[1]。GH和IGF-1水平長期升高可導致進行性軀體畸形及全身多系統并發癥[2-4]。隨著超聲檢查及檢驗技術的發展，作為GH瘤最常見并發癥之一的甲狀腺疾病檢出率明顯增高，主要表現為甲狀腺腫大、甲狀腺結節、甲狀腺功能亢進、甲狀腺癌、自身免疫性甲狀腺疾病等[4-8]。既往研究發現，GH瘤合并結節性甲狀腺腫大的超聲診斷率高達80%[9]；與未合并GH瘤者相比，GH瘤患者的甲狀腺癌患病率明顯增高[10-11]。目前國內關于GH瘤合并甲狀腺疾病的報道較少，而國際上GH瘤合并甲狀腺疾病的發病率及危險因素報道也不一致，少有詳細分析各種甲狀腺疾病譜臨床特征的研究。本研究回顧性分析陸軍軍醫大學第二附屬醫院近6年收治的垂體GH瘤住院患者的臨床資料，了解GH瘤患者合并甲狀腺異常的疾病譜，并分析GH瘤合并甲狀腺疾病的相關危險因素，以期為臨床規范診治GH瘤提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月－2021年3月于陸軍軍醫大學第二附屬醫院就診且行甲狀腺超聲和功能檢查的垂體GH瘤患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：(1)典型的垂體GH瘤臨床表現：眉弓外凸、下頜前突、鼻大唇厚、手足增大、多汗、關節疼痛等；(2)內分泌診斷標準：隨機GH值≥2.5 ng/ml或75 g葡萄糖抑制生長激素試驗中GH谷值(以下簡稱GH谷值)≥1.0 ng/ml或IGF-1水平高于同年齡同性別人群的正常值上限；(3)鞍區增強MRI示垂體瘤；(4)術后病理證實為GH瘤。排除標準：(1)既往于外院接受過治療且已達到臨床緩解標準；(2)就診期間未接受甲狀腺超聲檢查；(3)診斷GH瘤前已有甲狀腺疾病者。共納入133例患者，年齡44.7(18～70)歲，男60例(45.1%)，女73例(54.9%)，男女比例1:1.2，平均BMI 26.1 kg/m2，中位病程48個月。將133例GH瘤患者分為甲狀腺異常組(n=108)與甲狀腺正常組(n=25)。133例GH瘤患者中合并甲狀腺結節者95例。本研究獲陸軍軍醫大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審查批準(2021-研第035-01)。

1.2 臨床資料收集 通過陸軍軍醫大學第二附屬醫院臨床病例管理系統收集符合納入標準的133例GH瘤患者的臨床資料。(1)患者一般情況：年齡、性別、病程、身高、體重；(2)實驗室檢查指標：隨機GH值、GH谷值、IGF-1、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、甲狀腺素(T4)、三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺球蛋白(Tg)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUM)、尿酸(UA)、谷丙轉氨酶(ALT)；(3)甲狀腺彩超檢查指標：甲狀腺左葉及右葉橫徑、甲狀腺結節個數、最大橫截面直徑及性質等；(4)鞍區MRI增強檢查：除13例于外院行行鞍區MRI檢查外，95例甲狀腺異常及25例甲狀腺正常GH瘤患者均于本院行鞍區MRI檢查，檢查指標包括垂體腺瘤大小、Knops分級(0～4級)、Hardly分級(0～4級)、蝶竇侵犯評分(0～3分)、海綿竇侵犯評分(0～3分)、鞍上侵犯評分等(0～3分)。計算體重指數(BMI)、甲狀腺體積及IGF-1指數[甲狀腺體積=13×(左葉橫徑+右葉橫徑)－15[12]，IGF-1指數=IGF-1/年齡相匹配的正常值上限[13]]。

1.3 判定標準 (1)甲狀腺功能異常：TSH低于正常值下限，但FT4、FT3在正常參考值范圍內為亞臨床甲狀腺功能亢進(甲亢)；TSH低于正常值下限或在正常值范圍內，但FT4和(或)FT3減低，且排除因嚴重疾病等導致的甲狀腺病態綜合征者為中樞性甲狀腺功能減退(簡稱中樞性甲減)[14]；TSH水平高于正常值上限，但FT4和(或)FT3減低者為原發性甲減。(2)甲狀腺腫：本院甲狀腺超聲檢查結果提示甲狀腺腫大者，判定為甲狀腺腫大(甲狀腺超聲檢查均由經驗豐富的超聲科醫生進行)；含有1個或1個以上甲狀腺結節者判定為結節性甲狀腺腫，不含結節的甲狀腺腫判定為單純性甲狀腺腫。(3)單純甲狀腺結節：甲狀腺結節直徑＞5 mm且甲狀腺體積在正常范圍內。(4)自身免疫性甲狀腺疾病：TPOAb值或TgAb值超出正常值范圍。

1.4 垂體GH瘤合并甲狀腺疾病的危險因素分析為分析隨機GH值、GH谷值及IGF-1對甲狀腺體積及功能的影響，對GH谷值、隨機GH值分別采取中位數分組的方法，IGF-1值以IGF-1指數表示，采取平均數分組的方法進行亞組分析。共131例患者同時行3種激素水平檢測，GH谷值、隨機GH值中位數分別為12.0 ng/ml、17.4 ng/ml，IGF-1指數平均值為2.52。將GH瘤患者的相關臨床指標與甲狀腺體積及甲狀腺結節最大橫截面直徑進行相關性分析；比較GH瘤合并甲狀腺疾病組與未合并甲狀腺疾病組患者的臨床特征及鞍區MRI參數情況，并篩選出相關的危險因素。

1.5 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，偏態分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用非參數檢驗；計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；變量間相關性分析采用多重線性回歸分析，危險因素分析采用二元logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 垂體GH瘤合并甲狀腺異常的疾病譜情況本組133例GH瘤患者中，合并甲狀腺疾病者108例(81.2%)，其中男46例、女62例，年齡(45.1±12.2)歲，平均BMI為26.26 kg/m2；甲狀腺正常者25例(18.8%)，其中男14例、女11例，年齡(42.6±11.2)歲，平均BMI為25.48 kg/m2。133例患者按不同分類依據劃分如下。(1)按影像學分類：甲狀腺超聲影像學異常者100例(75.2%)，其中結節性甲狀腺腫大51例(38.3%)，單純甲狀腺結節44例(33.1%)，單純甲狀腺腫大5例(3.8%)；無甲狀腺超聲影像學異常者33例(24.8%)。(2)按甲狀腺功能分類：甲狀腺功能異常者34例(25.6%)，其中甲減21例(15.8%)[包括中樞性甲減20例(15.0%)、原發性甲減1例(0.8%)]，亞臨床甲亢11例(8.3%)，僅FT4/FT3異常者2例(1.5%)；甲狀腺功能正常者99例(74.4%)。(3)按甲狀腺病理分類：10例患者完善病理檢查，其中甲狀腺癌2例(1.5%)，良性甲狀腺結節8例(6.0%)；未行病理檢查者123例(92.5%)。(4)按疾病種類分類：自身免疫性甲狀腺疾病22例(16.5%)，甲狀腺免疫學指標正常者111例(83.5%)。

95例GH瘤合并甲狀腺結節的患者中，男36例(37.9%)，女59例(62.1%)；67例為多發性結節，占70.5%；單純左葉和右葉結節發生率相近，分別為17例(17.9%)和19例(20.0%)，雙側多發性結節57例(60.0%)，峽部結節2例(2.1%)；以結節內無鈣化及最大直徑＜1 cm者為主，分別為78例(82.1%)和62例(65.3%)，結節內有鈣化及最大直徑＞1 cm者分別為17例(17.9%)及33例(34.7%)；結節邊緣規則84例(88.4%)，邊緣不規則2例(2.1%)，規則及不規則結節均有者9例(9.5%)；良性結節85例(89.5%)，8例(8.4%)超聲檢查可疑惡性，患者拒絕進一步檢查確診，2例(2.1%)經病理檢查確診為甲狀腺乳頭狀癌(表1)。

表1 95例垂體GH瘤合并甲狀腺結節患者的結節情況Tab.1 Condition of thyroid nodules in 95 patients with GHsecreting pituitary tumor

2.2 GH及IGF-1水平對甲狀腺體積、功能及其他生化指標的影響 GH瘤患者甲狀腺體積及甲狀腺結節最大橫截面直徑隨GH谷值及IGF-1指數的升高而增大，差異有統計學意義(P＜0.05)，而與隨機GH值無關；GH瘤患者年齡較大者隨機GH值較低，而IGF-1指數較高，差異有統計學意義(P＜0.05)；男性患者IGF-1指數較女性高，差異有統計學意義(P=0.011)；IGF-1指數高的GH瘤患者FT4及T4較高，差異均有統計學意義(P＜0.05)。GH谷值、隨機GH值及IGF-1指數高低組間病程、BMI、甲狀腺結節數目、FT3、T3、TSH、Tg值均未見明顯差異(表2)。

以性別、年齡、病程、BMI、GH谷值、隨機GH值、IGF-1、FT3、FT4、TSH、T3、T4及Tg為自變量，以GH瘤患者甲狀腺體積及甲狀腺結節最大橫截面直徑為因變量進行多元線性回歸分析，結果顯示，甲狀腺體積與IGF-1、年齡、BMI、Tg呈正相關，而與TSH、T4值呈負相關(偏回歸系數分別為0.000、0.006、0.019、0.001、-0.144、-0.002，P＜0.05)；甲狀腺結節直徑僅與Tg、年齡呈正相關(偏回歸系數分別為0.004、0.017，P＜0.05)。

2.3 垂體GH瘤合并甲狀腺疾病的臨床特征及其危險因素分析

2.3.1 臨床特征 甲狀腺異常組甲狀腺體積、GH谷值、鞍區MRI蝶竇侵犯評分高于甲狀腺正常組，差異有統計學意義(P＜0.05)；而兩組性別、年齡、BMI值、病程、隨機GH值、GH瘤體積、甲狀腺功能、肝腎功能、血脂等生化指標，以及MRI檢查中病變形態是否規則、Hardly分級、Knops分級、海綿竇侵犯評分、鞍上生長評分、與正常垂體分界是否清楚等比較差異無統計學意義(P＞0.05，表3)。

表3 垂體GH瘤患者甲狀腺異常組與甲狀腺正常組臨床特征、磁共振參數的比較Tab.3 Comparison of the clinical features and magnetic resonance parameters in GH-secreting pituitary tumor patients between thyroid disorder group and normal thyroid group

2.3.2 危險因素分析 將GH瘤患者臨床資料及鞍區MRI檢查各項參數進行二元logistic回歸分析，以α入=0.2分別篩選出自變量：BMI、高密度脂蛋白膽固醇、GH谷值、隨機GH值、蝶竇侵犯評分，并設因變量(合并甲狀腺疾病=1，不合并=0)，結果提示，GH谷值、蝶竇侵犯評分及超重(BMI為24～26 kg/m2)是GH瘤合并甲狀腺疾病的獨立危險因素(OR值分別為11.450、5.022、6.576，P＜0.05，表4)。

表4 垂體GH瘤合并甲狀腺疾病的二元logistic回歸分析Tab.4 Binary logistic regression analysis of the risk factors for thyroid diseases in GH-secreting pituitary tumor patients

3 討 論

甲狀腺疾病是GH瘤最常見的并發癥之一，因其中的甲狀腺結節在GH瘤患者中檢出率高，且具有潛在惡性可能，故越來越受到臨床醫師的關注。既往關于GH瘤合并甲狀腺疾病譜的研究報道較少，且多僅關注甲狀腺形態異常，缺乏對甲狀腺功能異常的分析，不能深入揭示其疾病譜特點及危險因素。為此，本研究從甲狀腺形態和功能異常、自身免疫性甲狀腺疾病情況、危險因素等方面對GH瘤合并甲狀腺疾病進行分析，以期為臨床規范診治GH瘤提供參考。

本組133例GH瘤患者中合并甲狀腺疾病者占81.2%(108/133)，遠高于一般人群，其發生率與國內外文獻報道基本一致[9,15-18]。GH瘤合并的甲狀腺疾病以甲狀腺結節及甲狀腺腫大為主，其中GH瘤患者甲狀腺結節的特點與一般人群甲狀腺結節的特點一致，均以多發性、無鈣化、邊緣規則及最大直徑＜1 cm者為主，不同的是，GH瘤患者多發性結節的比例高于一般人群(70.5%vs. 56.1%)，而無鈣化及直徑＜1 cm者比例略低于一般人群(分別為82.1%vs.90.3%，65.3%vs. 73.0%)[19]。垂體GH瘤合并甲狀腺癌的發生率在不同研究中波動較大，國外報道為1.2%～11.0%[11,20-22]，國內楊涵等[9]報道其發生率為8.6%，均明顯高于一般人群的甲狀腺癌發生率[23]；本研究中其發生率為1.5%(2/133)，相對較低，但由于8例可疑惡性結節患者拒絕進一步檢查，故甲狀腺癌比例可能高于1.5%。本研究中的甲狀腺癌病理類型均為甲狀腺乳頭狀癌，與既往報道GH瘤合并的甲狀腺癌以乳頭狀癌為主一致[20]。對2例甲狀腺癌和8例可疑惡性結節患者的各項指標進一步分析發現，與其他GH瘤患者比較，該10例患者性別差異較明顯，80%為女性，而GH瘤合并甲狀腺良性結節者中，女性僅占60%，因而在臨床診療過程中，更應重視對女性甲狀腺結節患者的進一步檢查。

本研究中，GH瘤患者IGF-1指數及GH谷值對甲狀腺體積及甲狀腺功能有明顯影響，尤其是IGF-1指數，而隨機GH值對甲狀腺形態及功能的影響并不明顯，提示IGF-1指數在GH瘤患者甲狀腺疾病的發生發展中起重要作用，與既往研究一致[24]。

探討GH瘤合并甲狀腺疾病的危險因素及預測因子有助于指導臨床診療工作，具有重要意義。與高路等[15]研究不同的是，本研究未證實年齡為其危險因素，提示相較于年齡，臨床應更重視GH水平，并盡早通過手術或藥物治療降低GH水平。本研究結果還提示超重為GH瘤合并甲狀腺疾病的危險因素，控制超重GH瘤患者的體重可能減少甲狀腺疾病的發生，然而肥胖GH瘤患者合并甲狀腺疾病的風險卻未見明顯增高，其具體機制仍需進一步探討。Lundin等[25]發現，垂體GH瘤更易向下侵犯蝶竇可能與分泌GH的細胞位于垂體的尾部及側面有關，本研究結果也提示鞍區MRI檢查中的蝶竇侵犯評分或許可成為GH瘤合并甲狀腺疾病的預測因子。

綜上所述，垂體GH瘤患者合并甲狀腺疾病的發生率較高，GH谷值是GH瘤合并甲狀腺疾病的獨立危險因素，蝶竇侵犯評分或可成為其預測因子。GH瘤患者初診時，臨床醫師應全面評估患者的甲狀腺功能，常規行甲狀腺超聲檢查，盡早降低GH水平，并定期進行隨訪，尤其是對蝶竇侵犯評分≥2分的患者。本研究尚有一些不足之處：首先，本研究為單中心研究，數據可能存在一定偏倚；其次，未對全部可疑惡性甲狀腺結節者進行穿刺活檢確定其良惡性；第三，未設置同年齡、性別、地區、碘營養相當的一般人群進行對照。未來應進一步完善研究設計，并組織多中心研究加以證實，以為GH瘤合并甲狀腺疾病的早期篩查和預測提供依據。