新輔助化療對假體或擴張器植入即刻乳房重建術患者預后的影響

李日涵，韓思源，金鋒

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院乳腺外科，沈陽 110001）

隨著乳腺疾病篩查工作的普及，越來越多的乳腺癌患者在疾病早期得到治療，但依然有很多患者首次診斷乳腺癌時就已經處于晚期。在過去的十多年里，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）已經廣泛應用于晚期乳腺癌患者，使不能手術的乳腺癌患者降期到可以手術，使不能保乳治療患者能夠選擇保乳手術，同時提高了化療藥物使用的準確性，從而提高了患者的預后［1］。近年來，即刻乳房重建術越來越多地應用到乳腺癌乳房切除后的患者中，假體或擴張器植入即刻乳房重建術因其術后效果理想、損傷小等優(yōu)點應用最廣泛［2］。化療藥物因其影響細胞代謝周期等機制對人體的組織細胞功能及增殖產生抑制作用，在一些動物實驗中，化療藥物影響切口的愈合，但在臨床實踐中目前尚未確定［3］。乳房重建患者因手術較單純乳房切除損傷更大，體內存在異物而更容易出現(xiàn)術后并發(fā)癥，術前采用新輔助化療是否影響假體或擴張器植入即刻乳房重建術術后患者的預后鮮有報道。本研究與直接行假體或擴張器植入即刻乳房重建術患者比較，探討新輔助化療后再行手術患者的并發(fā)癥及預后情況，旨在明確新輔助化療患者行假體或擴張器植入即刻乳房重建手術的安全性，以便為患者提供更優(yōu)的治療方案提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

收集2017年7月至2019年6月中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院乳腺外科接受乳腺癌根治性切除手術并行假體或擴張器植入即刻乳房重建手術患者的臨床資料。納入標準：（1）年齡18～60歲；（2）診斷為單側乳腺癌；（3）乳腺術后行假體或擴張器植入即刻乳房重建手術；（4）未聯(lián)合自體組織重建；（5）術后定期隨訪。排除標準：（1）患有糖尿病、高血壓、肝腎功能異常等基礎疾病；（2）同時行對側乳房預防性切除假體植入手術；（3）失訪。共納入患者126例，其中，術前接受了新輔助化療的47例患者［4～8次化療，平均（4.77±1.70）次］為觀察組，直接手術的79例患者為對照組。2組年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、病理分期、分子分型以及手術術式比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞ 0.05）。見表1。

表1 2組患者基本臨床指標比較

1.2 治療

1.2.1 新輔助化療：依據患者乳腺癌粗針穿刺活檢病理結果及患者身體條件，選擇新輔助化療方案，包括表柔比星+環(huán)磷酰胺、表柔比星+多西他賽、表柔比星+多西他賽+環(huán)磷酰胺、表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽，對于人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）高表達患者采用多西他賽+卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗或表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗的方案。3周為1個周期，每2個周期利用乳腺彩色多普勒超聲及乳腺磁共振檢查進行1次評價，并決定手術時機。

1.2.2 手術：手術各環(huán)節(jié)均由同一乳房重建治療組醫(yī)生參與完成，對于腫瘤邊緣距離乳頭乳暈復合體2 cm以上且未浸及腫瘤投影區(qū)皮膚的患者，可于術中進行乳頭乳暈復合體安全緣快速冰凍病理確認，嘗試保留乳頭乳暈復合體。這些患者若初始腫瘤為T2及以下，經穿刺活檢或前哨淋巴結活檢確認無腋窩淋巴結轉移病灶，可于乳癌根治性切除后進行假體植入即刻乳房重建術。對于術后需要放療、腫瘤體表投影區(qū)皮膚切除過多、乳頭乳暈無法保留的患者選擇于乳癌根治性切除后行擴張器植入的兩步法即刻乳房重建術。

1.2.3 術后抗腫瘤治療：未完成足夠周期新輔助化療的觀察組患者及直接進行手術的對照組患者，在無嚴重并發(fā)癥的情況下，于手術切口基本愈合、不存在皮瓣壞死和切口裂開風險、拔除引流管后盡早（不晚于手術后8周）按計劃方案進行化療。對于已完成全部周期化療但需要繼續(xù)靶向治療的新輔助化療患者，也基于上述標準盡早開始后續(xù)治療。需要術后輔助放療的患者需在手術切口愈合、無創(chuàng)面的情況下再進行。內分泌治療均根據病情于術后規(guī)范進行。

1.3 觀察指標及預后評價

統(tǒng)計患者術后總引流量、術后住院時間以及手術距后續(xù)治療的間隔時間。統(tǒng)計2組患者并發(fā)癥的發(fā)生情況，包括嚴重并發(fā)癥（血腫形成、術區(qū)感染、乳頭乳暈或皮瓣壞死及假體丟失）和普通并發(fā)癥（脂肪液化、切口裂開、表皮松解等）。術后2年內以3個月為周期，2年后以6個月為周期進行隨訪，隨訪內容包括體格檢查、影像學檢查、重建乳房外觀及觸感的評估。記錄患者出現(xiàn)局部復發(fā)、遠處轉移、假體包膜攣縮等不良事件，隨訪截止日期為2021年5月。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 2組術后指標比較

結果顯示，2組累計引流量、術后住院時間、并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），而手術與后續(xù)治療間隔時間觀察組較對照組延長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。觀察組1例患者因發(fā)生乳頭乳暈皮瓣壞死繼發(fā)感染，最終行假體取出造成了假體丟失。對照組2例因出現(xiàn)了部分皮瓣壞死最終假體丟失。2組僅有切口皮膚表皮松解發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），而其他并發(fā)癥（皮瓣壞死、血腫形成、術后感染等）發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞ 0.05），見表2。

表2 2組患者術后指標比較

2.2 2組預后比較

2組患者隨訪時間，局部復發(fā)、遠處轉移及假體包膜攣縮發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），2組各出現(xiàn)1例Ⅱ級輕度變硬的包膜攣縮。評估結果顯示，DFS時間觀察組為41.1個月（95%CI：38.2～44.0），對照組為40.8個月（95%CI：39.1～42.6），2組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.422，P=0.516），見表3、圖1。

圖1 2組無病生存時間 Kaplan-Meier 曲線

表3 2組患者預后比較

3 討論

臨床實踐中，對于腫瘤直徑3 cm以上或存在較大腋窩淋巴結轉移癌結節(jié)的患者，尤其是三陰型乳腺癌及HER-2陽性型乳腺癌患者常考慮采用新輔助化療方案。但化療藥物多針對不同的細胞周期影響細胞增殖，患者常出現(xiàn)粒細胞缺乏、貧血、血小板減少、肝腎功能異常以及心臟受損等。劉偉色等［4］的研究顯示，新開始的術后化療增加了即刻乳房重建患者二次手術的風險；有研究［5］探討了結腸癌術前化療對手術的影響，結果顯示再次手術及感染的并發(fā)癥發(fā)生率較高。因此，新輔助化療是否會增加腫瘤患者手術后并發(fā)癥的發(fā)生風險一直存在爭議［6］。

假體即刻乳房重建已廣泛應用于乳腺癌患者，其在心理及生活質量方面均對患者有益［1，7-8］，且對腫瘤治療沒有影響［9］。保留皮膚和保留乳頭乳暈的乳房切除術已經證明具有良好的腫瘤安全性，同時也為即刻乳房重建提供了良好的皮瓣覆蓋基礎［10］。越來越多有乳房重建需求的患者通過新輔助化療縮小腫瘤體積后達到施行乳癌切除手術同時進行假體即刻乳房重建或擴張器植入/假體兩步法即刻乳房重建的目的。新輔助化療是否會增加即刻乳房重建術后并發(fā)癥的發(fā)生率，以及是否會影響腫瘤患者的預后是近年來備受關注的話題。本研究結果顯示，2組并發(fā)癥中皮瓣壞死、血腫形成、術后感染、假體丟失發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學意義（均P＞ 0.05），僅切口皮膚表皮松解發(fā)生率觀察組更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。觀察組手術距后續(xù)治療的間隔時間較對照組明顯延長（P＜ 0.05）。VARGHESE等［3］對近年來該領域的研究進行了meta分析，表明新輔助化療后即刻乳房重建患者與直接進行即刻乳房重建患者比較，術后并發(fā)癥發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義，指出血/血清腫以及切口愈合并發(fā)癥的發(fā)生不會直接引起乳房重建失敗，但會耽擱后續(xù)輔助治療的開展，與本研究結果基本一致。

在延遲后續(xù)治療對腫瘤預后造成影響的研究方面，SILVA等［11］研究顯示新輔助化療結束后的患者8周內開始輔助放療可以提高乳腺癌患者術后的DFS時間和總生存時間。研究［12-13］發(fā)現(xiàn)30、60、90 d以內開始輔助化療的患者總生存時間不存在統(tǒng)計學差異。因此，即使新輔助化療患者因術后恢復問題推遲了后續(xù)的輔助治療，只要把握好輔助治療開始的時間就不會對患者治療產生影響。

本研究結果顯示，2組患者DFS時間比較無統(tǒng)計學差異（均P＞ 0.05），但有研究［14］顯示2組患者在總生存時間和DFS時間上均有顯著差異，WU等［15］研究顯示2組患者在總生存時間、DFS時間、無局部復發(fā)生存率及無遠處轉移生存均無顯著差異，可見尚無明確結論，需進一步研究論證。

綜上所述，新輔助化療未增加假體或擴張器植入即刻乳房重建患者術后并發(fā)癥發(fā)生的風險，雖然后續(xù)治療的開始時間延長，但未影響患者預后。受限于疾病對新輔助化療反應的難以預計以及患者決策在治療中的不斷變化，目前仍難以開展相關的前瞻性研究。本研究為回顧性研究，納入的樣本量較少，且隨訪觀察時間不長，希望后續(xù)進行更長時間的隨訪以及更大量的樣本納入，進而獲得確切結論。