度洛西汀聯(lián)合非甾體抗炎藥治療慢性肌肉骨骼疼痛的臨床療效

李思瑤，趙林，萬(wàn)成福，董道松，宋濤

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，沈陽(yáng) 110001）

慢性肌肉骨骼疼痛（chronic musculoskeletal pain，CMP）是發(fā)生在肌肉、骨骼或相關(guān)軟組織的持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作性疼痛，且時(shí)間超過(guò)3個(gè)月［1］。CMP病程長(zhǎng)、疼痛經(jīng)久不愈，患者常伴有明顯的心理障礙或功能障礙，嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量。CMP的治療包括藥物治療、物理治療及心理治療等多種方法，其中藥物治療臨床上首選非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），它通過(guò)抑制環(huán)氧合酶降低體內(nèi)前列腺素的產(chǎn)生，減少外周和中樞傷害感受器敏化，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)痛覺(jué)敏感性來(lái)發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的作用。然而，長(zhǎng)期單一使用NASIDs藥物不僅療效有限，還會(huì)增加消化道潰瘍、心血管不良事件等不良反應(yīng)的發(fā)生率，大部分患者需要再次評(píng)估疼痛并進(jìn)行藥物調(diào)整［2-6］。

度洛西汀是5-羥色胺和去甲腎上腺素雙通道再攝取抑制劑，從神經(jīng)遞質(zhì)的角度發(fā)揮鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)患者情緒的作用，是目前唯一獲美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)治療CMP的抗抑郁藥［7］。有研究［8］表明采用不同機(jī)制、不同途徑的藥物聯(lián)合治療模式可以顯著提高CMP的治療效果，減少藥物不良反應(yīng)。但目前度洛西汀聯(lián)合非甾體類抗炎藥治療CMP的臨床療效研究鮮有報(bào)道，本研究選取中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科收治的CMP患者，采用度洛西汀聯(lián)合非甾體抗炎藥治療，取得了顯著的鎮(zhèn)痛效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 材料與方法

1.1 臨床資料與分組

選取2017年1月至2019年8月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科收治的60例CMP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)及體征符合CMP診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）病程超過(guò)3個(gè)月；（3）經(jīng)過(guò)多種物理治療及微創(chuàng)治療手段療效不佳；（4）無(wú)嚴(yán)重心、肺、腦、腎及精神類疾病，可配合隨訪。按照入院日期（單雙號(hào)）將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。觀察組男12例，女18例，年齡49～86歲，平均（59.94±9.05）歲，病程3～24個(gè)月，平均（10.32±3.16）個(gè)月；對(duì)照組男14例，女16例；年齡52～83歲，平均（61.39±7.24）歲；病程3～28個(gè)月，平均（11.21±2.37）個(gè)月。2組患者性別、年齡、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 治療

觀察組采用鹽酸度洛西汀腸溶膠囊（美國(guó)Eli Lilly 公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150287）聯(lián)合依托考昔片（美國(guó)Frosst Iberica公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130300）治療。鹽酸度洛西汀腸溶膠囊，初始劑量30 mg/d早餐中口服，3 d后加量至60 mg；依托考昔片60 mg/d早餐后口服，持續(xù)2周。對(duì)照組僅采用依托考昔片治療，依托考昔片60 mg/d早餐后口服，持續(xù)2周。2組治療期間禁止服用其他藥理作用相近藥物，但可以輔以胃黏膜保護(hù)劑或質(zhì)子泵抑制劑。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

所有觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)由同一位隨訪護(hù)士通過(guò)電話或門(mén)診復(fù)診對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)并記錄。

1.3.1 疼痛：采用簡(jiǎn)化的McGill疼痛問(wèn)卷（short-form of McGill pain questionnaire，SF-MPQ）［9］，包括疼痛評(píng)價(jià)指數(shù)（pain rating index，PRI）、視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）及現(xiàn)時(shí)疼痛強(qiáng)度（present pain intensity，PPI）3部分。其中PRI由11個(gè)感覺(jué)類和4個(gè)情感類對(duì)疼痛進(jìn)行描述，描述程度分為0分，無(wú)痛；1分，輕度；2分，中度；3分，重度。VAS評(píng)估方法為使用一條10 cm的游標(biāo)卡尺對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)估，0，無(wú)痛；10，最難以忍受的劇烈疼痛。PPI分為6級(jí)，0，無(wú)痛；1，輕度疼痛；2，引起不適的疼痛；3，中度疼痛；4，嚴(yán)重疼痛；5，難以忍受的疼痛。分別在用藥前、用藥后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行PRI、VAS及PPI評(píng)估，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越嚴(yán)重。

1.3.2 情緒：采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton rating scale for anxiety，HAMA）［10］和漢密爾頓抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）［11］評(píng)估治療前和治療后6個(gè)月2組患者焦慮和抑郁情況。HAMA共14個(gè)項(xiàng)目，采用0～4分評(píng)分法，分別代表“無(wú)癥狀、輕微、中等、較重、嚴(yán)重”，計(jì)算總分來(lái)評(píng)價(jià)患者焦慮狀態(tài)。＜7分，正常；7～14分，可能存在焦慮；15～21分，確診焦慮狀態(tài)；22～29分，存在明顯焦慮狀態(tài)；＞29分，嚴(yán)重焦慮狀態(tài)。HAMD共24個(gè)項(xiàng)目采用0～4分評(píng)分法，分別代表“無(wú)、輕度、中度、重度、極重度”，計(jì)算評(píng)分總和評(píng)價(jià)患者抑郁狀態(tài)。＜8分，正常；8～20分，可能存在抑郁癥；21～35分，確診抑郁癥；＞35分，存在嚴(yán)重抑郁癥。

1.3.3 生活質(zhì)量：采用健康調(diào)查簡(jiǎn)表36（36-Item Short Form Health Survey，SF-36）［12］評(píng)估患者治療前、治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的生活質(zhì)量。分別對(duì)患者的軀體功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能、精神健康等方面進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高代表患者健康狀況越好，生活質(zhì)量越高。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄2組不良反應(yīng)（惡心嘔吐、便秘、頭暈等）的發(fā)生情況并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用表示，符合正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組疼痛評(píng)分比較

結(jié)果顯示，2組用藥前PRI、PPI、VAS評(píng)分比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞ 0.05）。與治療前比較，2組患者接受治療后不同時(shí)間PRI、PPI、VAS評(píng)分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05）。觀察組治療后各時(shí)間PRI、PPI、VAS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后各時(shí)間PRI、PPI、VAS評(píng)分比較

2.2 2組HAMD、HAMA評(píng)分比較

結(jié)果顯示，2組治療前HAMD、HAMA評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療后各時(shí)間觀察組HAMD、HAMA評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后HAMD及HAMA評(píng)分比較

2.3 2組治療后生活質(zhì)量評(píng)分比較

結(jié)果顯示，與治療前比較，2組治療后各時(shí)間的生活質(zhì)量各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分均顯著提高，且同時(shí)間的評(píng)分比較觀察組顯著高于對(duì)照組（均P＜ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組各時(shí)間SF-36量表指標(biāo)評(píng)分比較

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況

結(jié)果顯示，觀察組5例、對(duì)照組4例發(fā)生不良反應(yīng)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.130，P=0.177），見(jiàn)表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

3 討論

CMP是繼頭痛和腹痛之后第三種最常見(jiàn)的慢性疼痛［13］。疼痛部位不僅分布于脊柱或四肢，還呈彌漫分布，患者多伴隨情緒障礙（焦慮、沮喪、抑郁、憤怒等）或功能障礙，嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量［13］。研究［14-15］顯示，CMP發(fā)病率高于心血管疾病、癌癥及糖尿病等，成為全球致殘的主要原因。其中腰背痛約占9.4%，頸肩部疼痛約占5%，其他肌肉骨骼疼痛約占8%。目前CMP發(fā)病機(jī)制尚未明確，最新專家共識(shí)［16］指出CMP發(fā)病機(jī)制可能與機(jī)體炎癥反應(yīng)和傷害感受器敏化密切相關(guān)，在機(jī)體受到損傷后體內(nèi)炎性細(xì)胞因子大量釋放刺激初級(jí)傳入纖維異常放電，導(dǎo)致傳導(dǎo)通路異常表達(dá)，最終誘發(fā)外周傷害感受器或中樞傷害感受器敏化，表明CMP并不是急性疼痛的延續(xù)，而是傷害感受性疼痛與神經(jīng)病理性疼痛并存，是生理、心理和社會(huì)因素相互作用的復(fù)雜結(jié)果。

近期有研究［17］顯示CMP患者焦慮抑郁狀態(tài)的產(chǎn)生與CMP出現(xiàn)過(guò)程可能存在共同的神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺和去甲腎上腺素）參與。5-羥色胺和去甲腎上腺素是疼痛下行抑制通路中關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，增加脊髓背角神經(jīng)突出間隙中5-羥色胺和去甲腎上腺素的濃度，可以增強(qiáng)疼痛下行調(diào)節(jié)通路的功能，降低中樞敏化效應(yīng)，抑制疼痛傳導(dǎo)，提高機(jī)體對(duì)疼痛的耐受力，有效緩解疼痛。一項(xiàng)最新前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究［18］顯示，度洛西汀聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可有效緩解膝關(guān)節(jié)痛且效果優(yōu)于單純使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射組。SULLIVAN等［19］研究顯示度洛西汀可以有效緩解不愿意接受外科手術(shù)的重度膝關(guān)節(jié)痛患者的疼痛。2010年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)度洛西汀用于治療CMP，初始劑量30 mg/d，最佳鎮(zhèn)痛劑量為60 mg/d，1周左右起效［20］。

本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，2組治療后不同時(shí)間PRI、PPI、VAS評(píng)分均降低，說(shuō)明單獨(dú)或聯(lián)合用藥均可以緩解CMP疼痛。與對(duì)照組同時(shí)間比較，觀察組治療后PRI、PPI、VAS評(píng)分下降更顯著（均P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合度洛西汀治療鎮(zhèn)痛效果更加明顯。與對(duì)照組比較，觀察組治療后的HAMA、HAMD評(píng)分顯著降低，SF-36各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分顯著提高（P＜ 0.05），說(shuō)明觀察組患者焦慮、抑郁等負(fù)面狀態(tài)明顯改善，生活質(zhì)量顯著提高。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），說(shuō)明聯(lián)用度洛西汀不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未增加。另外，本研究中度洛西汀初始口服劑量為最佳鎮(zhèn)痛劑量的50%，觀察組不良反應(yīng)4例患者均發(fā)生于服藥早期，程度較輕，患者完全能夠耐受，隨著服藥時(shí)間延長(zhǎng)不良反應(yīng)逐漸消失；另外1例皮疹患者6 h后皮疹逐漸消退，再次用藥后皮疹未出現(xiàn)。

綜上所述，度洛西汀聯(lián)合非甾體抗炎藥可以有效緩解CMP，改善患者生活質(zhì)量的同時(shí)能夠更好的緩解患者焦慮抑郁狀態(tài)，可以安全應(yīng)用于臨床。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，且隨訪方式主要采用電話隨訪，對(duì)于各項(xiàng)數(shù)據(jù)的采集僅限于電話詢問(wèn)或門(mén)診復(fù)診記錄，故結(jié)果可能存在一定的偏倚，因此需要在以后的研究中進(jìn)一步論證。