術后輔助治療選擇的思路和決策

吳小材 尹路

通信作者：尹路，主任醫師，博士生導師，上海市第十人民醫院大外科主任，腹部外科疑難診治中心主任。國際結直腸癌協會副主席，中國分會主席；上海市疾病控制中心腫瘤外科和跨學科診治專業委員會主任委員；中國轉移性肝癌專業委員會副主任委員；中國轉移性肝癌專業委員會副主任委員；上海市醫師協會普外分會肛腸外科組組長。擅長處理腹部外科疑難病癥和腫瘤肝轉移，專攻治療消化道內外瘺，胃腸道腫瘤微創治療；在國內率先開展內括約肌切除術、極限性保肛手術，完成上海首例腹部無切口的微創直腸癌手術；采用經肛內鏡顯微手術（TEM）治療中低位直腸良性腫瘤及早期惡性腫瘤在國內處于領先水平。曾在美國匹茲堡大學醫學院訪學，歸國后完成了全國首例肝小腸整塊聯合移植、亞洲首例七臟器聯合移植。負責多項國家自然基金、上海市科委課題，曾榮獲軍隊科技進步一等獎2項、三等獎1項；國家教育科技二等獎1項，發表論文80余篇。

摘要：通過外科手術將腫瘤完全切除，是腫瘤根治的重要手段。已有文獻表面對這部分患者進行輔助治療有助于提高患者無病生存率以及總體生存率。術后輔助治療的臨床決策又取決于腫瘤分期。本文將圍繞常見的消化道腫瘤及婦科腫瘤等腫瘤的術后輔助治療進行綜述，嘗試初步解答腫瘤術后患者輔助治療的臨床決策問題。

關鍵詞：術后輔助治療 消化道腫瘤 婦科腫瘤 臨床決策

中圖分類號：R730.5文獻標志碼：A文章編號：1006—1533（2022）S2—0071—08

引用本文吳小材，尹路．術后輔助治療選擇的思路和決策［J］．上海醫藥，2022，43（S2）：71—78．

Clinical decision for adjuvant therapy

WU Xiaocai，YIN Lu

（Center for Difficult and Complicated Abdominal Surgery，The Tenth People's Hospital，Tongji University， Shanghai 200072，China）

ABSTRACT Surgery provides a potentially curative option for selected patients. Adjuvant therapy has been proved to increase disease-free survival and overall survival. The clinical decision making of adjuvant therapy for post-surgical patients dependent on cancer staging. This review focus on adjuvant therapy of common malignancy of digestive tract and gynecological oncology，and try to answer the questions of clinical decision for adjuvant therapy.

KEY WORDS postoperative adjuvant therapy;malignancy of digestive ;gynecological oncology;clinical decision

腫瘤全程管理的理念改變了腫瘤專科醫生的診療理念。雖然腫瘤患者從術前、圍手術期、術后輔助治療以及隨訪等各個階段的治療方案各有不同，但是目前的趨勢是外科醫生越來越多參與腫瘤患者的全程管理。患者在各個治療階段不可避免地要遇到需要外科醫師解決的問題，如腸梗阻、腸穿孔等等情況。隨著精準治療和免疫治療時代的到來，外科醫師在對術后的腫瘤患者進行輔助治療時，需要及時了解最新指南，以選擇最佳輔助治療方案，使患者能夠獲益。

1胃癌術后輔助治療的臨床決策

手術切除是胃癌的重要治療手段，針對東亞人種的研究表明，I期胃癌行完全切除手術后5年生存率為70％～75％，但是IIB及更晚分期的胃癌患者術后5年生存率則降至35％乃至更低。雖然術后輔助治療已被證明可以有效改善預后，但是目前對于最佳方案尚無共識。已有多項臨床試驗證實相比于單純手術，輔助放化療、圍手術期化療或藥物化療可以取得生存獲益。

1.1胃癌術后分期

胃癌的術后分期采用TNM分期法，如圖1所示。

1.2胃癌術后輔助治療原則

1）輔助治療的時機：建議術后6～8周內開始輔助治療。

2）術前T分期為T2或者更高，即侵犯固有肌層，以及病理（p）淋巴結陽性胃癌，建議進行綜合治療而非單純手術3]。

3）T2NO的胃癌，有以下危險因素者，如組織學為低分化、黏液腺癌、有脈管或神經浸潤，建議進行輔助化療。年齡＜50歲的病理分期T2NO病例，亦建議進行輔助化療。

4）術后綜合治療方案：單純化療、單純放化療和放化療＋化療。放化療＋化療適用于未獲得D2根治患者，以及顯微鏡下不完全（R1）或肉眼下不完全（R2）切除患者4]。單純化療適用于已充分淋巴結清掃且均為陰性（胃周淋巴結D1＋7、8、9、10、11d、11p、12a，且清掃淋巴結數目不少于16枚）。

5）腹腔沖洗細胞學陽性是胃癌的一種特殊類型的遠處轉移，雖然第8版AJCC癌癥分期指南中胃癌分期標準明確將其定義為M1，但仍具有局部可處理性。CSCO胃癌診療指南將胃癌腹膜轉移分為兩類，：第一類稱為CY1PO （peritoneal cytology positive for carcinoma cells; no peritoneal metastasis），指患者腹腔細胞學檢查為陽性，但無明確腹膜轉移灶；第二類患者腹膜有明確的轉移病灶（P1），前者屬于IV期單一遠處轉移胃癌，具有局部可處理性。然而腹腔沖洗細胞學陽性胃癌患者的治療方案還沒有定論。符合條件的患者首先采取腹腔熱灌注和／或全身靜脈化療，影像學檢查提示腫瘤對化療有反應后再復查腹腔沖洗液，對結果轉陰的患者進行根治性手術切除，結合術后輔助化療，可以取得比較滿意的治療效果。

6）據報道，有7％～38％的胃食管腺癌患者存在人表皮生長因子受體2（HER2）擴增和／或過表達，目前數據已證實對于不可切除性、局部晚期、復發性或轉移性胃或食管腺癌患者，如果存在HER2陽性腫瘤[定義為免疫組織化學（IHC）染色呈3＋或熒光原位雜交（FISH）呈陽性]，只要沒有曲妥珠單抗的禁忌證，建議在化療方案中加用曲妥珠單抗。同樣對于可切除的患者，圍手術期使用曲妥珠單抗聯合細胞毒化療對HER2陽性胃腺癌有益，但這種方法目前仍處于研究階段。預計在2022年9月初，旨在評估圍手術期化療（順鉑＋氟尿嘧啶）基礎上加用HER2靶向藥物對胃癌患者作用的INNOVATION（INtegratioN of trastuzumab， with or without pertuzumab， into periOperatiVechemotherApy of HER-2 posiTlvestOmachcaNcer）隨機試驗將完成入組[5]。

1.3胃癌術后輔助治療具體方案

1）放化療三明治方案：術后6～8周內，首先開始2個療程（14d為1個療程）的FOLFOX（亞葉酸，氟尿嘧啶，奧沙利鉑）或FLOT（氟尿嘧啶，亞葉酸，奧沙利鉑，多西他賽）；接著進行同步放化療，放療期間行卡培他濱（850mg／㎡，每日2次）口服或氟尿嘧啶[200mg／（㎡·d）]靜滴；最后與之對應的4個療程（14d為1個療程）的FOLOX或FLOT。

2）單純化療方案6：6個月的CAPOX（卡培他濱-奧沙利鉑）或FOLFOX（中韓多中心CLASSIC試驗）。基于日本ACTS-GC試驗等結果，日本已批準將S-1用于胃癌的輔助治療，其方案是胃切除術后進行為期1年的S-1口服。III期JACCRO GC-07多中心試驗中顯示S-1＋多西他賽對皿I期胃癌比單用S-1更有效，無復發生存率（主要終點）顯著更高[68％vs 57％，風險比（HR）0.715，95％置信區間（CI）0.587～0.871]，3年總生存率也更高（78％ vs 71％，HR 0.742，95％CI 0.596～0.925），但副作用也更大。尚不清楚為期1年的S-1單藥治療或S-1＋多西他賽治療與6個月CAPOX治療的比較結果。

2結直腸癌術后輔助治療的臨床決策

在我國，每年新發結直腸癌病例估計約為55.5萬人，排所有腫瘤第2位，其相關死亡率排在腫瘤相關死亡的第5位。手術治療仍然是結直腸癌治愈性治療的最重要手段。目前證據已明確對于分期為III期的結直腸癌，輔助化療可以使復發風險下降30％，死亡率相對下降22％～32％。然而輔助化療對于II期腸癌的作用目前仍然有爭議。2022年6月《新英格蘭醫學雜志》刊發一項重磅研究：對II期腸癌患者在術后第4周和第7周時抽血查循環腫瘤DNA（ctDNA），ctDNA陽性患者做化療，陰性不做，發現可減少不必要化療的同時，兩組防治腫瘤復發的效果相當。

2.1結直腸癌術后分期

結直腸癌的術后分期采用TNM分期法，具體如圖2所示。

2.2結腸癌術后輔助治療

2.2.1治療原則

1）輔助治療的時機：建議術后6～8周內開始輔助治療。

2）基于DNA錯配修復狀態實施化療：錯配修復缺陷（dMMR）腫瘤對氟尿嘧啶類化療耐藥，但對奧沙利鉑仍然敏感。因而化療前檢測DNA錯配修復狀態非常重要。

對于錯配修復正常（pMMR）者，低危II期結腸癌患者建議隨訪觀察。高危II期結腸癌包括T4、手術標本分揀淋巴結＜12個、神經浸潤（perineural invasion， PNI）、脈管浸潤（lyphovascular invasion，LVI），組織學低分化或未分化、臨床腸梗阻、腫瘤穿孔、3級腫瘤出芽（tumor budding）和切緣鄰近腫瘤／切緣不確定／切緣陽性，建議對T4或有≥2種其他高危特征的pMMRII期腸癌患者進行輔助化療，如果只有1項高危特征，則需多學科團隊（multi-disciplinary team，MDT）討論，個體化治療。對于高危II期結腸癌，輔助化療可改善無病生存率（disease free survival，DFS），但對總生存率（overall survival，OS）絕對增加幅度較小。

對于dMMR或高微衛星不穩（MSI-H），沒有高危特征的患者建議隨訪觀察。高危dMMR患者若選擇進行化療，方案須加奧沙利鉑而非單藥氟尿嘧啶。

3）對于皿期可耐受奧沙利鉑患者（如年齡＜70歲，體健），推薦基于奧沙利鉑＋氟尿嘧啶類的兩藥方案。對鉑類有禁忌（已存在神經病變）患者，采用氟尿嘧啶類單藥[僅用于pMMR或微衛星穩定（MSS）患者]，但效果較兩藥方案差。

4）無論是II期還是III期腸癌，不推薦進行基于貝伐單抗／西妥昔單抗／伊利替康的輔助化療方案。

5）肥胖患者在進行治愈性化療時，應進行基于體征的全劑量化療。

2.2.2具體化療方案和療程

奧沙利鉑對大多數II期腸癌的益處不明確，因而建議對大多數選擇輔助化療的II期腸癌患者采用含氟尿嘧啶類方案（FU／LV或單用卡培他濱），但對于T4或有多個危險因素的情況下建議經過MDT討論是否加用奧沙利鉑。

對于II期腸癌有鉑類禁忌pMMR患者，選用FU／LV或單用卡培他濱，對于dMMR或MSI-H的II期腸癌不太能耐受鉑類，可選方案是鉑類劑量減半的兩藥方案，并及時根據毒副反應調整。

化療療程：II期腸癌選擇單用氟尿嘧啶類，療程建議6個月。對于選擇奧沙利鉑＋氟尿嘧啶方案，最佳療程暫時未定。若選擇3個月的總療程建議CAPOX而不是FOLFOX，若執行6個月總療程則建議FOLFOX。

II期腸癌的最佳療程尚未完全明確，對于有高危因素的（T4N2），首選6個月的輔助化療，對于低危（T1-3N1）患者選擇3個月的短療程。應注意非淋巴結的壁外癌結節在TNM分期時算是淋巴結個數，但如果有＞3個壁外癌結節，推薦患者進行6個月而非3個月的短療程[10-11]

III期腸癌如果選擇FU／LV或單用卡培他濱，療程為6個月。

2.3直腸癌術后輔助治療2.3.1治療原則

1）輔助治療的時機：同結腸癌，建議術后6～8周內開始輔助治療。

2）對于術前已進行新輔助放化療或短程放療的直腸癌患者，術后建議進行4個月的輔助化療。但如果患者術前已經進行完全新輔助治療，術后則不需要化療。

3）對于進行了新輔助治療的患者，如果患者體能、合并癥、年齡及自身意愿合適，不管其術后病理狀態如何（yp），予包含奧沙利鉑的兩藥方案，特別是新輔助治療后降期較少的患者更是如此。

4）初始進行手術的II期或III期直腸癌患者，術后推薦進行綜合治療。放療和化療均有明確獲益，但最佳輔助治療方案尚未確立。

2.3.2具體方案和療程

同步放化療期間，建議加用FU持續泵入而不是靜推，口服卡培他濱（825mg／㎡，每日2次，每周5d）是可選的替代方案。

在同步放化療基礎上，建議后續加用FOLFOX或CAPOX方案，而不建議用含伊利替康的方案。對于健康情況不佳的患者推薦FU／LV或單用卡培他濱。

最佳療程尚未確立，推薦大多數患者進行6周同步放化療＋4個月化療，總共半年的療程，而這期間的順序，推薦術后先進行2個月化療，接著6周同步放化療，最后再進行2個月化療的三明治方案。但亦可以先行2個月化療，接著完成同步放化療。

部分早期患者選擇進行了局部切除，建議在可以耐受的基礎上進行放療和／或化療。

2.4無遠處轉移的腹膜轉移患者術中輔助治療

對這類患者的治療尚存爭議，在有豐富經驗的中心進行減瘤手術＋腹腔熱灌注治療（heated／hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）后，少數患者可獲得長期生存。但這種方法不應視為此類患者的標準療法，最好在臨床試驗中使用，需要進行臨床試驗以比較減瘤手術和單用現代全身化療方法對此類患者的益處。

3肝膽腫瘤的術后輔助治療決策

3.1肝細胞癌（HCC）的術后輔助治療

我國每年新發原發性肝癌大約為44萬例，居新發腫瘤第4位，但其腫瘤相關死亡率排在所有腫瘤中的第2位，僅次于肺癌。說明其惡性程度高，治療效果差。90％的原發性肝癌病理類型為HCC，大部分HCC患者存在基礎肝硬化，多與乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染、飲酒和／或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有關。雖然目前已發明治愈HCV的藥物，但治愈HCV感染不能消除未來發病的風險。接受HCC治療的患者不僅面臨較高的癌癥進展和／或復發風險，其肝臟相關的并發癥發生率與死亡率也較高。因此，這類患者不僅需要術后輔助化療，而且對患者的基礎肝病進行適當監測和評估顯得十分重要，對患者的遠期生存率可能有重大影響[12-13]。

3.1.1輔助抗病毒治療

可改善HBV相關HCC潛在根治性治療后的結局[4]。對于HBV相關HCC伴活動性HBV相關肝病患者，推薦使用核苷（酸）類似物，對于已行切除術、沒有活動性肝炎和／或高病毒載量的患者，核苷（酸）類似物對腫瘤學結局的益處尚不明確，需進一步臨床試驗結果證實。

針對HCV相關HCC的抗病毒治療的化學預防作用存在爭議。部分數據表明，采用新型直接作用抗病毒（DAA）藥物進行HCV治療可帶來生存改善，原因是可降低肝病相關并發癥發生率和死亡率，因此推薦在這種情況下使用DAA藥物。

3.1.2肝動脈灌注化療（HAIC）

最近一項隨機試驗表明，在切除有微血管侵犯的HCC后，使用FOLFOX方案的輔助性肝動脈內輸注治療（采用經皮方法，無輸液泵）與單獨觀察相比，有潛在的生存和無病生存優勢，但隨訪時間較短，兩組存在不平衡（即肝硬化患者較少，大范圍切除術較少），可能使結果對肝動脈內輸注組有利。

3.1.3肝切除術后預防性經肝動脈化療栓塞術（TACE）

在我國，無論切除后復發的風險如何，大部分患者在肝臟手術后仍然接受了TACE治療，盡管到目前為止，切除術后使用輔助性TACE益處，現有數據不一致。

3.1.4免疫療法

免疫療法在晚期肝癌中的效果令人振奮，部分初始不可切除的患者進行免疫聯合多靶點激酶抑制劑治療，或是免疫聯合HAIC等綜合治療后，轉化為可手術切除的狀態，進而進行了手術切除，并且這部分患者有不少人達到了病理完全緩解（pCR）的狀態。而對于肝切除術后的免疫治療，目前至少有一項HCC完全切除或消融后納武利尤單抗輔助治療的II期試驗（Checkmate 9DX試驗）正在進行中，另一項檢測切除或消融后檢查點抑制劑阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗效果的隨機試驗（IMbrave 050）也正在進行中。

3.2膽管細胞癌的術后輔助治療

膽管細胞癌是來源于肝內和肝外膽管上皮細胞的罕見惡性腫瘤，手術是其唯一可能治愈的手段。但手術完全切除病灶后，大多數患者仍會復發。手術完全切除后的復發類型包括局部轉移和遠處轉移（通常是肝臟或腹膜復發），其中遠端和肝門部膽管細胞癌最常見的復發類型是局部復發；但肝內膽管細胞癌的手術切緣通常充分，其復發類型為肝內復發、淋巴結復發或肝外遠處復發（通常在腹膜內）。這些數據支持切除術后全身性輔助化療及基于放療的方案16。

3.2.1治療原則

輔助治療適用于所有接受切除手術后患者，特別是切緣陽性或淋巴結陽性的肝外膽管細胞癌患者和切緣陽性的肝內膽管細胞癌患者接受放化療＋化療，而不是單純化療。對于其他患者，建議行單純化療[1]。

3.2.2放化療

同步放療＋輸注氟尿嘧啶（1日225mg／㎡），此后單用卡培他濱（1次1000mg／㎡，1日2次，每21d使用14d）再化療4個月。

或4個周期的卡培他濱＋吉西他濱，此后給予同步放療＋口服卡培他濱（1日1330mg／㎡，分為1日2次給藥）。

或3周的吉西他濱單藥治療，此后使用基于氟尿嘧啶的同步放化療和額外3個月的吉西他濱單藥治療。

3.2.3化療

卡培他濱單藥治療，從較低的劑量開始（一次不超過1500mg，1日2次）。

或吉西他濱單藥治療；或亞葉酸＋氟尿嘧啶；或6個月的S-1。

輔助化療較單純切除有顯著生存益處的隨機試驗是JCOG1202（ASCOT試驗），440例膽囊癌、Vater壺腹癌、肝內或肝外膽管細胞癌進行至少顯微鏡下完全（RO／R1）切除的日本患者隨機分組，一組單純切除，另一組在切除后口服24周的S-1（40mg／㎡，1日2次，每治療4周則停藥2周），2022年ASCO消化系統癌癥研討會上發布的初步報告顯示，S-1輔助治療顯著提高了OS（死亡HR 0.694，95％CI 0.514～0.935；3年OS 77％vs 68％），但無復發生存率（relapse-free survival，RFS）只有增加的趨勢（HR 0.797，95％CI 0.613～1.035；3年RFS 62％ vs 51％）。S-1的耐受性良好，膽道感染是最常見的3級或4級不良事件，發生率為7.2％；腹瀉、厭食和乏力的發生率各為2.9％。

3.2.4肝內膽管癌與肝外膽管癌的治療

1）肝外膽管細胞癌：對于切緣陰性且區域淋巴結陰性的肝外膽管細胞癌切除術后患者，可選擇觀察、以氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎的化療或者以氟尿嘧啶為基礎的放化療。對于切緣陽性或區域淋巴結陽性的患者，可選擇基于氟尿嘧啶或吉西他濱的化療、基于氟尿嘧啶的放化療或聯合治療方案[18]

2）肝內膽管細胞癌：對于無殘留局部病灶的患者，可選擇觀察或者基于氟尿嘧啶或吉西他濱的單純化療。對于切緣陽性或區域淋巴結陽性的患者，可選擇基于氟尿嘧啶或吉西他濱的化療、基于氟尿嘧啶的放化療或聯合治療方案。

3.3膽囊癌（GBC）

GBC是一種不常見但致死率較高的惡性腫瘤。手術是唯一可能治愈GBC的療法。然而，即使完全切除，術后結局也較差，尤其是T3期和／或淋巴結陽性病變。GBC的局部和遠處復發率都較高。輔助治療越來越備受關注。

1）目前沒有隨機對照試驗評估過GBC切除術后輔助放療（RT）或同步放化療的益處。許多回顧性研究報道有生存益處，研究方案包括單純放療或放化療（通常同步給予氟尿嘧啶類藥物）。回顧性研究的meta分析表明，淋巴結陽性和切緣陽性的患者接受任何輔助治療都有最明確的生存獲益。

2）NCCN指南推薦對于完全切除的肌層浸潤性（≥T1b）、淋巴結陽性或切緣陽性GBC患者接受輔助治療。但ASCO發布的指南建議所有GBC患者在切除后接受輔助治療。

3）目前仍無最佳輔助治療方案的共識，推薦對多數患者單用卡培他濱進行6個月的術后化療。若選用卡培他濱，開始治療的每次總劑量不超過1500mg，1日2次。亦可選擇基于氟尿嘧啶類的同步放化療聯合4個月的全身性化療，尤其是對于切緣陽性者。此時化療可選擇單藥卡培他濱或卡培他濱＋吉西他濱。

4）對于接受放化療＋輔助化療的患者，放化療與化療的最佳組合方式尚不明確。一般來說，優選從化療開始（完成3～4個月的全身性治療），因為對于注定會發生早期遠處轉移且可能不需要放療的患者，這種方案可以避免放療。

4胰腺腫瘤術后輔助治療決策

胰腺癌又名外分泌胰腺癌，幾乎所有患者都會死于該病。手術切除是治愈外分泌胰腺癌的唯一方法，但僅15％0～20％的病例在就診時為潛在可切除病變。鑒于單純手術治療后全身性（＞80％）和局部（＞20％）復發率均較高，采用手術切除前、后全身性化療、放療和聯合治療（放化療）來提高治愈率。

1）推薦對所有接受了胰腺導管腺癌切除術且未接受新輔助治療的患者（包括切除TINO病變的患者）行輔助化療（19]。

2）推薦給予6個月的輔助化療。應盡可能在術后8周內開始輔助治療。開始輔助治療前，所有患者都應通過CT掃描及腫瘤標志物CA19-9血清水平進行再分期。

3）化療方案：在無法參加或拒絕參加治療試驗的情況下，如果患者體能狀態良好且能耐受治療，建議采用改良FOLFIRINOX方案（奧沙利鉑＋伊立替康＋亞葉酸＋短期輸注氟尿嘧啶。此方案優于吉西他濱＋卡培他濱或吉西他濱或＋S-1單藥治療方案。若身體狀況不能耐受前者，則可選擇后者[20-21]

4）BRCA突變型晚期胰腺癌的新輔助治療考慮使用含鉑類方案，但對于輔助治療沒有相關指南。不過，FOLFIRINOX是標準的輔助治療方案，可用于能夠耐受該方案的BRCA突變患者。不過這個觀點來自于部分回顧性數據：對于存在致病性BRCA或PALB2突變的胰腺導管腺癌切除術后患者，與使用不含鉑類的化療方案相比，使用含鉑類的圍手術期化療方案（順鉑、奧沙利鉑或卡鉑）可能帶來生存益處。證據等級較低[22]。

5）對于大多數接受了吉西他濱單藥或吉西他濱＋卡培他濱輔助治療的患者，亦建議在化療的基礎上加用放化療。但對于已接受FOLFIRINOX的患者中，放化療的益處和耐受性尚未明確。2019年更新的NCCN指南建議將單純化療（吉西他濱＋卡培他濱、FOLFIRINOX）作為輔助治療的首選方案，但同時認為給予誘導化療后進行放化療也是可接受的。肥胖患者應使用基于體重的全劑量細胞毒化療，尤其是治療目標是治愈時。

6）德國CONKO-001試驗中化療具有生存益處、一項歐洲癌癥研究和治療組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）試驗中放化療缺乏顯著生存益處，以及ESPAC-1試驗中放化療對生存有不利影響。最新（2015年）的胰腺腺癌治療指南建議，輔助放化療應僅在隨機對照試驗中實施。

7）已接受潛在治愈性治療的胰腺癌患者應繼續接受支持治療以改善可能由治療造成的癥狀負荷，包括疼痛、厭食和體重減輕、抑郁和焦慮、膽道梗阻、胰功能不全和靜脈血栓栓塞。

5婦科腫瘤術后輔助治療決策

卵巢、輸卵管和腹膜來源的上皮癌表現出相似的臨床特征和行為。因此，在臨床試驗及臨床實踐中常將三者統稱為上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）。當然并不是所有早期EOC患者都需要接受輔助化療。決定是否給予化療在很大程度上取決于疾病的分期和腫瘤特征。

1）輔助治療通常在手術后2～4周內。雖然尚無高質量數據提示啟動一線化療的最佳時機，但有限的數據表明，推遲化療超過約1個月可能與結局較差相關。

2）對于完全切除的1級、IA或IB期EOC患者，推薦僅觀察隨訪。對于高危EOC患者（定義為IC或II期、高級別或任何分期的透明細胞癌），推薦給予輔助化療。對于2級I或II期EOC患者，也建議給予輔助化療。對于沒有高危因素的I期EOC患者，觀察隨訪也是可以接受的處理方法。

3）晚期EOC的治療為初始減瘤術后行一線治療。對于需要一線化療的EOC患者，鉑類藥物＋紫杉烷類藥物為標準療法。可根據術后殘留病變的大小來選擇一線治療。如果殘留病變＜1cm，則視為減瘤術效果極佳的EOC；如果殘留病變≥1cm，則視為減瘤術效果欠佳的EOC。

4）輔助化療時，建議采用基于鉑類的二聯化療方案而不是單藥化療方案。給予6個周期的紫杉醇＋卡鉑，但是6個周期的化療方案可能只對漿液性癌癥患者或II期癌癥患者有益。應當根據患者的危險因素及治療的耐受性，個體化制定化療周期數。對于這種情況，傾向給予至少3個周期的化療。輔助化療后，建議觀察隨訪而非維持化療，因為采用維持治療并無總生存方面的獲益[23]。

5）對于早期卵巢癌患者，腹腔內化療與靜脈化療的聯合方案尚處于試驗階段，應該僅在臨床試驗中進行。對于所有晚期EOC患者，推薦一線治療使用鉑類藥物＋紫杉烷類藥物。對于大多數獲得極佳減瘤術效果的EOC患者，建議進行靜脈／腹腔內（IV／IP）治療，而不是單純靜脈化療。若計劃將貝伐珠單抗用于一線治療（并用作維持治療），則推薦采用單純靜脈治療，而不是IV／IP治療。減瘤術效果欠佳的EOC患者不適合腹腔內治療，因為腹腔內化療對較大腫瘤的滲透有限，可能會降低療效。

6）早期EOC是在因緊急（如扭轉）或良性（即卵巢囊腫剝除術）指征而行手術時發現的。對于這些看起來早期但未分期的EOC患者，因為預后及輔助治療選擇都與疾病分期密切相關，所以建議進行手術分期。選擇不進行分期的所有患者均應接受輔助化療。

7）大部分EOC患者可通過一線化療獲得完全臨床緩解，但大多會復發。因此，研究者進行了有關維持或鞏固治療的試驗，以期改善無復發生存情況。其中標準的6個周期化療之后繼續化療（維持化療）以及短期高劑量策略（即腹膜內治療，單用和與靜脈治療聯用）是目前熱點研究。但部分臨床試驗的數據表明，完成一線治療后采用維持化療并不能改善生存結局[24-25]。

而已知患者有乳腺癌易感基因1（BRCA1）或乳腺癌易感基因2（BRCA2）的突變（BRCA基因突變攜帶者），且基于鉑類的化療有效（完全緩解或部分緩解），建議使用奧拉帕利維持治療。晚期卵巢癌患者存在乳腺癌易感基因（BRCA1或BRCA2）突變，或存在同源修復缺陷（HRD），可采用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑維持治療。亦可采用觀察或使用貝伐珠單抗維持治療。若為透明細胞型、子宮內膜樣型或黏液型卵巢癌，應檢測腫瘤有無體細胞錯配修復缺陷，因為這類疾病通常化療效果不佳，此類患者可能適合使用免疫檢查點抑制劑。

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（收稿日期：2022-08-30）