新型抗腫瘤藥物研發(fā)／生產(chǎn)的科學監(jiān)管

王佳靜 曹萌 張景辰

通信作者：張景辰，博士，上海藥品審評核查中心副主任，國家藥典委員，國家組長級藥品檢查員，中國藥學會藥物分析委員會委員，《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》青年編委，曾擔任國家藥品審評中心外聘審評員，上海市仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價辦公室工作小組成員。關(guān)注藥品監(jiān)管科學方面的研究，申請一項專利，并在國內(nèi)外雜志上發(fā)表30多篇文章。

摘要：新型抗腫瘤藥一直是新藥研發(fā)最為活躍也集中度最高的領(lǐng)域，這類小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體藥物在給患者提供積極有效治療方案的同時，也面臨著靶點過于集中導致的研發(fā)扎堆以及臨床試驗科學性屢受質(zhì)疑等諸多問題；另一方面，近年來不斷涌現(xiàn)的細胞和基因治療技術(shù)、新型遞送技術(shù)等創(chuàng)新技術(shù)，升級定義了“新型抗腫瘤藥物”的概念，引發(fā)了全球新一輪的研發(fā)熱潮。如何鼓勵源頭創(chuàng)新、合理引導此類藥物研發(fā)方向和藥物臨床試驗的科學開展，如何正面迎接這些新興技術(shù)對原有的監(jiān)管框架要求和技術(shù)評價體系的挑戰(zhàn)，進而科學評價和監(jiān)管此類新興技術(shù)產(chǎn)品，是全球藥品監(jiān)管部門近年來一直探索的問題。本文通過對于全球新型抗腫瘤藥物研發(fā)和生產(chǎn)現(xiàn)狀和面臨問題的分析，梳理目前國內(nèi)外監(jiān)管部門應對此類挑戰(zhàn)的技術(shù)層面科學監(jiān)管措施和思路，以期為后續(xù)新型抗腫瘤藥物的研發(fā)和生產(chǎn)提供一定的方向性建議，也為監(jiān)管科學研究提供借鑒和參考。

關(guān)鍵詞：新型抗腫瘤藥物 科學監(jiān)管 新興技術(shù) 研發(fā)與生產(chǎn) 監(jiān)管科學

中圖分類號：R95；R979.1文獻標志碼：A文章編號：1006—1533（2022）52—0121—05

引用本文王佳靜，曹萌，張景辰，新型抗腫瘤藥物研發(fā)／生產(chǎn)的科學監(jiān)管［J1．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：121—125．

Scientific regulation on research and development and manufacturing of newanti-tumor drugs

WANG Jiajing，CAOMeng，ZHANNGJingchen

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection，Shanghai 201210，China）

ABSTRACT New anti-tumor drugs have always been the most active and concentrated field of new drug research and development. While providing patients with positive and effective treatment，small molecule targeted drugs and monoclonal antibody drugs are also faced with problems，such as the over-concentration of R&D and the questioning of the scientificity of clinical trials.On the other hand，innovative and even revolutionary technologies such as new delivery technologies，cell and gene therapy technologies that have emerged in recent years，triggering a new round of global research and development boom. How to scientific guide the research and development direction of such drugs and drug clinical trials， and how to face the challenges of these emerging technologies to the original regulatory framework requirements and technical evaluation system. These are issues for the global regulatory authority.Through the analysis of the current problems of the global R&D and production of new anti-tumor drugs， this paper review the current scientific regulatory measures and ideas of domestic and international regulatory authorities to deal with such challenges， with a view to providing some suggestions for the subsequent development and production of new anti-tumor drugs.

KEY WORDSnew anti-tumor drugs; scientific regulation; novel technologies; research and development; manufacturing;regulatory science

惡性腫瘤是全球公認的最為嚴重的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，WHO國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，WHO預計，2040年全球的癌癥患者總數(shù)將達到2750萬，1630萬患者將因此去世。2022年拜登重新啟動了癌癥登月計劃（2），主攻免疫療法及相關(guān)組合療法、癌癥疫苗、治療兒童癌癥的新方法、加強數(shù)據(jù)共享等六大方向，其目標是在未來25年內(nèi)將癌癥死亡率降低50％，改善癌癥患者及其家人的生活和癌癥生存體驗。據(jù)國家癌癥中心·中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院發(fā)布的《2020年度報告》數(shù)據(jù)，我國總體癌癥5年生存率只有40.5％，而發(fā)達國家如美國則達到了66％，可見在癌癥治療水平方面我國與發(fā)達國家之間的差距還很明顯。因此我國《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》3]指出，要推進健康保障等重大科技項目和重大工程，實現(xiàn)生物醫(yī)療等關(guān)鍵技術(shù)突破，到2030年，總體癌癥5年生存率提高15％。

1新型抗腫瘤藥物定義

隨著近年來分子生物學、癌癥基因組學和免疫組學的成就，靶向療法和免疫療法成為繼手術(shù)和放化療后的另外兩大癌癥治療支柱，將惡性腫瘤的治療帶入精準醫(yī)療的時代。在《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》（2021年）中，新型抗腫瘤藥物被定義為小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體藥物。小分子靶向藥物的研發(fā)起步早于大分子單抗，由于其分子小，可以更好地結(jié)合更廣泛的胞內(nèi)和胞外靶點，毒副作用較小，對多種惡性腫瘤具有顯著療效，以表皮生長因子受體（EGFR）為首的一系列小分子靶向藥物近十幾年來已成為抗腫瘤新藥的主流之一[5]。大分子單抗則根據(jù)其作用機制主要分為兩類，即單克隆抗體靶向藥（如曲妥珠單抗、尼妥珠單抗、西妥昔單抗等）和免疫檢查點抑制劑（PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗等）。PD-1／PD-L1和 CTLA-4原理的發(fā)現(xiàn)者還斬獲了2018年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎[6]。

上述抗腫瘤藥物概念主要集中在臨床應用領(lǐng)域，但對于產(chǎn)業(yè)界，尤其是研發(fā)領(lǐng)域，新型抗腫瘤藥物的定義顯然廣泛得多。其中最具代表性的就是細胞與基因治療（cell and gene therapy，CGT）技術(shù)。2017年8月30日， FDA加速批準了全球首個嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療藥物Tisagenlecleucel，其商品名為Kymriah，用于治療25歲以下急性淋巴細胞白血病的復發(fā)性或難治性患者]。同年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則（試行）》[8]，明確了細胞治療產(chǎn)品按照藥品研發(fā)及注冊申報。至此，腫瘤領(lǐng)域的細胞治療產(chǎn)品正式加入廣義的新型抗腫瘤藥物隊列。2021年6月和9月，復星凱特和藥明巨諾分別有一款用于腫瘤治療的CAR-T細胞治療產(chǎn)品獲得批準，意味著中國迎來CAR-T細胞治療產(chǎn)品上市元年。另外，在全球CGT領(lǐng)域，CAR-NK也是非常具有潛力的研究領(lǐng)域之一。除了CGT外，還有抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、溶瘤病毒等等，都是生物制藥領(lǐng)域近年來大熱的方向，如2015年，安進公司的首個溶瘤病毒類產(chǎn)品Imlygic（talimogenelaherparepvec；T-VEC）由FDA批準上市。還有另一大類抗腫瘤藥物，也可歸為廣義上的新型抗腫瘤藥物，這類藥物憑借先進的遞送系統(tǒng)，采用主動靶向、納米遞藥、受體介導、外泌體[9！等手段使得一些抗腫瘤藥物能夠克服生理病理屏障，實現(xiàn)靶組織／細胞的高效富集和減毒增效，以改良型新藥的形式在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。綜上，我們認為“新型抗腫瘤藥物”是個隨著全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域科技水平的進步不斷更新的動態(tài)概念。

2新型抗腫瘤藥物面臨的問題

2.1同質(zhì)化嚴重，賽道擁擠

近年來我國新型抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域以me too、mefollow為主的研究遠遠多于first in class或best in class類型的研究，這已是公認的事實。CDE發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》[12]也顯示，近3年來臨床試驗的適應證、作用靶點扎堆抗腫瘤領(lǐng)域。2021年化藥新藥臨床試驗數(shù)量前10位品種中有7種是抗腫瘤藥物，從作用靶點看，排名前4的靶點PD-1、PD-L1、HER2、EGFR的藥物適應證全集中在抗腫瘤領(lǐng)域，而其中進入II期的PD-1和PD-L1占比甚至分別達到了43％和31％。適度的細分領(lǐng)域多樣化的賽道競爭是各方樂見的好事，既可激發(fā)研發(fā)活力、推動產(chǎn)業(yè)進步，又可一定程度上促進藥品價格下調(diào)而使得患者受益，但偽創(chuàng)新、一哄而上、低水平重復建設(shè)等問題也還是要引起相關(guān)各界的高度關(guān)注。

2.2臨床研究水平有待進一步提高

我國最近十幾年尤其是2015年藥品審評審批制度改革的規(guī)范化發(fā)展后，臨床研究能力有了長足的進步，但也應該清楚地認識到，我國臨床試驗正經(jīng)歷仿制藥-創(chuàng)新藥的過渡階段，以新型抗腫瘤藥為代表的臨床研究水平與先進國家相比還存在不小差距。如臨床試驗設(shè)計前瞻性不夠、早期探索性研究的水平不足，科學工具在臨床試驗尤其是早期試驗階段的運用不夠，試驗終止／調(diào)整的預先考量不充分，對特殊人群的關(guān)注度缺乏等；在關(guān)鍵臨床階段，存在對于對照藥的選擇不合理、單臂試驗和真實世界研究的理解不到位、臨床終點的選擇和判斷不科學、國際多中心臨床的參與度和存在感不強、先進研究模式／工具的運用起步較晚、受試人群選擇的科學性的欠缺等一系列問題。

臨床研究是創(chuàng)新藥研發(fā)最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一，是將癌癥的生物學驅(qū)動因素轉(zhuǎn)化為治療機會的決定性階段，為藥品安全性和有效性提供最具信服力和可靠性的證據(jù)。如果臨床研究水平不能進一步提高，接軌國際，順應目前腫瘤慢病化的趨勢，不僅可能對我國新藥，特別是抗腫瘤藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)的良性高效發(fā)展造成影響，更會在諸多科學倫理問題上不斷受到質(zhì)疑。

2.3飛速發(fā)展的新興技術(shù)給監(jiān)管部門帶來諸多挑戰(zhàn)

創(chuàng)新是研發(fā)的根本，近年來不斷涌現(xiàn)的細胞和基因治療技術(shù)、新型遞送技術(shù)等創(chuàng)新技術(shù)，升級定義了“新型抗腫瘤藥物”的概念和監(jiān)管評價認知，引發(fā)新一輪的研發(fā)熱潮，全球藥物研發(fā)格局由此發(fā)生巨大變革。以CAR-T細胞治療技術(shù)為例，其不同于化學藥品和一般生物制品，在產(chǎn)品制備、工藝復雜程度、體內(nèi)生物學特性及安全性風險、個體化應用等特性上均與現(xiàn)有其他藥品存在顯著差異，在監(jiān)管方面存在諸多挑戰(zhàn)和不確定性關(guān)鍵點[13]。面對這類生命科學研究最前沿的應用技術(shù)領(lǐng)域，無論是學術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界還是監(jiān)管部門，都處于對基礎(chǔ)理論研究、轉(zhuǎn)化研究和臨床應用的規(guī)律認識尚不完全充分的階段。如何面對患者需求，鼓勵源頭創(chuàng)新、合理地引導此類藥物研發(fā)方向和藥物臨床試驗的科學開展，如何正面迎接這些新興技術(shù)對原有的監(jiān)管框架要求和技術(shù)評價體系的挑戰(zhàn)，進而科學地評價和監(jiān)管此類新興技術(shù)產(chǎn)品，是全球藥品監(jiān)管部門近年來一直面臨的巨大挑戰(zhàn)。

3監(jiān)管部門的科學監(jiān)管措施3.1監(jiān)管制度的科學優(yōu)化

監(jiān)管部門在加強頂層設(shè)計、統(tǒng)籌資源調(diào)動、發(fā)揮導向作用，提供政策指導支持等方面發(fā)揮著核心作用。首先，我國相繼出臺了《藥品管理法》、《疫苗管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等，搭建起新時代藥品監(jiān)管法制體系，實現(xiàn)法律制度的升級換代，努力適應新時代藥品產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展和藥品監(jiān)管高效能治理的需要。

其次，在2015年《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》拉開我國藥品審評審批制度改革帷幕之后，國家藥審中心在上述法規(guī)辦法的框架下，通過優(yōu)化程序，加強與申請人的技術(shù)溝通，比如對納入突破性治療藥物程序的創(chuàng)新品種，CDE采取早期介入、研審聯(lián)動這種有別于傳統(tǒng)研發(fā)-申報-審評-審批的新型流程，使得申請人可享受滾動提交資料的特殊待遇，同時也意味著CDE可能參與從I期到II期臨床試驗及上市申報全部階段，申請人可以在臨床研發(fā)階段科學性方面得到權(quán)威技術(shù)機構(gòu)更為有效的引導和幫助[14]

最后，CDE從2020年開始嘗試通過發(fā)布新藥注冊臨床試驗進展年度報告，及時統(tǒng)計公布相關(guān)審評審批數(shù)據(jù)，從藥物類型、品種及靶點特征、適應證、申辦者類型、特殊人群試驗、啟動耗時和完成情況等角度對臨床試驗的總體趨勢變化、主要特點、突出問題等進行匯總分析，引導業(yè)界合理布局研發(fā)方向，避免不必要的研發(fā)和審評資源浪費。

3.2大力推行監(jiān)管科學研究

監(jiān)管科學是藥品監(jiān)管部門應用的，引領(lǐng)、規(guī)范、保障和服務監(jiān)管的一門新興科學（5]，是自然科學和社會科學深度融合的科學，是基礎(chǔ)理論研究、應用研究和轉(zhuǎn)化研究的綜合體現(xiàn)。涉及新型抗腫瘤藥物的監(jiān)管科學研究歷來備受全球監(jiān)管部門重視。如美國政府提出的《21世紀治愈法案》、奧巴馬的“精準醫(yī)療計劃”、拜登的“癌癥登月計劃”等都從頂層設(shè)計的角度對以患者為中心、真實世界數(shù)據(jù)、精準個體化治療等方面進行了要求。EMA發(fā)布的《監(jiān)管科學2025戰(zhàn)略》更是通過提出涉及細胞與基因療法、藥械組合產(chǎn)品、新型臨床試驗設(shè)計、真實世界數(shù)據(jù)、大數(shù)據(jù)及人工智能5個具體戰(zhàn)略行動，旨在建立一個更具適應性的鼓勵藥物創(chuàng)新監(jiān)管體系。

2017年我國正式加入ICH，不僅意味著產(chǎn)業(yè)界需要接軌全球先進監(jiān)管要求，對我國監(jiān)管部門來說也是一次重要的監(jiān)管理念和監(jiān)管方式全面向國際接軌的調(diào)整。通過及時引入監(jiān)管的新理念、新方法、新工具和新標準，國家局在2019年4月啟動“中國藥品監(jiān)管科學行動計劃”，前兩批的重點研究任務中納入多項與細胞和基因治療產(chǎn)品、納米類創(chuàng)新藥物等前沿技術(shù)相關(guān)的科學評價與監(jiān)管研究內(nèi)容，體現(xiàn)出國家對新興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，以及相關(guān)監(jiān)管和評價體系建設(shè)的高度重視。各級監(jiān)管層面對于新方法、新工具和新標準的研究工作也是開展得如火如荼，制藥企業(yè)在加快藥物研發(fā)、提高研發(fā)效率、規(guī)范研發(fā)和生產(chǎn)行為等方面發(fā)揮著重要作用。

3.3采用以患者為中心的監(jiān)管科學新方法

患者的參與是將患者的需求融入新藥研發(fā)、監(jiān)管政策路徑中的重要策略，監(jiān)管部門、醫(yī)院、產(chǎn)業(yè)界都需要傾聽患者的聲音。“以患者為核心”這一理念在美國政府2015年的《21世紀治愈法案》已有提及[16]，F(xiàn)DA近年也積極推行以患者為中心的藥物開發(fā)模式，ICH從2016年開始重點著手“以患者為核心”的具體工作，我國加人ICH后也加緊布局開展相關(guān)研究工作。

以患者為中心，是一種系統(tǒng)性的方法，是監(jiān)管科學中“新方法”的一種具體的、系統(tǒng)性的體現(xiàn)。2021年11月19日CDE正式發(fā)布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》（1-18]，以抗腫瘤藥物臨床研發(fā)為切入點在我國首次正式提出“以患者為中心”、“以臨床價值為導向”的監(jiān)管理念和監(jiān)管方向，對我國生物醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)分化，對臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗科學研究、對藥品監(jiān)管部門的監(jiān)管思路均會產(chǎn)生重要影響。

該指導原則從研發(fā)理念和科學方法考量的角度對臨床研究提出了全面、系統(tǒng)的科學要求。以“患者為核心”在臨床研究中的主要體現(xiàn)就是“以臨床價值為導向”。隨著科技水平的提高，癌癥正向著慢病化的方向發(fā)展，從試驗設(shè)計之初，就要從臨床價值、患者獲益、安全有效等方面設(shè)計臨床試驗方案。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物的有效性為首要關(guān)注點的思路可能要轉(zhuǎn)變到對藥品安全性、治療體驗、患者生存質(zhì)量上來，關(guān)注患者實際需求應該成為首要的研發(fā)導向，要以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標。指導原則還提出，要重視早期探索性研究，鼓勵采用高效的臨床試驗設(shè)計提高抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)進度，為正式研究進行劑量探索、受試對象探索，以采取富集策略提高精準治療的效率，預設(shè)決策閾值和期中分析，減少腫瘤患者這類特殊受試者的無效暴露，保障其權(quán)益。在關(guān)鍵臨床階段，不僅對單臂試驗和真實世界研究的應用范圍研究進行了闡述，而且鼓勵通過引入新的治療終點“患者報告結(jié)局”（patient reported outcome， PRO），來捕捉傳統(tǒng)評價指標總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）等無法全面反映的患者治療體驗和臨床獲益，以及抗腫瘤治療對腫瘤患者生活質(zhì)量的影響[19]。指導原則還提到了對于腫瘤受試者在確保數(shù)據(jù)質(zhì)量的同時，可采用去中心化臨床試驗（DCT）模式。最后，指導原則還提到了當前的抗腫瘤藥物領(lǐng)域研發(fā)關(guān)注點都高度扎堆于熱門靶點，而忽視了改良給藥途徑和藥品劑型，以及對罕見病適應證的探索，從而引導研發(fā)轉(zhuǎn)向改良型新藥研發(fā)。

該指導原則向業(yè)界傳遞了國家在整個創(chuàng)新研發(fā)、審批、準入的鏈條中都將著重考慮“以患者為中心”、“以臨床價值為導向”的核心價值。進一步促進和引導了產(chǎn)業(yè)研發(fā)品種和方向的分化，引導企業(yè)從fast-follow朝smart-follow 及 first in class方向努力。事實上如 PROTEC、KRASG12C、ADC等當今國際前沿熱門研究方向上，我國研發(fā)進展并不遜于其他先進國家，也從側(cè)面顯示隨著更為科學的監(jiān)管措施出臺，我國整個生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康、有序、合理、高效、國際化都在朝著積極的方向發(fā)展。

3.4指南、標準先行，發(fā)揮科學監(jiān)管重要作用

指南和標準是監(jiān)管科學研究成果轉(zhuǎn)化的重要輸出形式。如ICHQ系列中非常重要的《Q12藥品生命周期管理指導原則》就為上市后藥品變更和監(jiān)管提供了新方法和新理念。在新型抗腫瘤藥物領(lǐng)域，針對藥品全生命周期內(nèi)的共性問題和特殊試驗設(shè)計科學性問題發(fā)布了多項重磅指導原則，為業(yè)界提供了重要技術(shù)支撐。如為指導臨床研究工作，發(fā)布了以精準醫(yī)療、增強早期探索性臨床研究的科學性、提高臨床試驗效率、指導關(guān)鍵臨床階段科學開展為主要目的的《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導原則》、《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應用的技術(shù)指導原則》、《抗腫瘤藥首次人體試驗擴展隊列研究技術(shù)指導原則》、《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則》、《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進入關(guān)鍵試驗前臨床方面溝通交流技術(shù)指導原則》、《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進入上市許可申請前臨床方面溝通交流技術(shù)指導原則》（201、《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導原則》等多項指導原則。除臨床研究部分外，國家在非臨床研究階段發(fā)布了《模型引導的藥物研發(fā)技術(shù)指導原則》、《群體藥代動力學研究技術(shù)指導原則》、《藥物免疫原性研究技術(shù)指導原則》等多項重要技術(shù)文件。在個藥和前沿技術(shù)方面發(fā)布了《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則（試行）》、《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則》、《溶瘤病毒產(chǎn)品要學研究與評價技術(shù)指導原則》、《晚期結(jié)直腸癌新藥臨床研究設(shè)計指導原則》[21]等一系列指導原則。國家局在加入ICH后迅速與國際接軌，通過加大指導原則制修訂力度，進一步提高了國內(nèi)監(jiān)管機構(gòu)和產(chǎn)業(yè)界對先進經(jīng)驗和理念的認識，為新型抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了重要技術(shù)指導，為推動國內(nèi)藥品創(chuàng)新提供扎實的實踐指導。

本文通過對于全球新型抗腫瘤藥物研發(fā)和生產(chǎn)現(xiàn)狀和面臨問題的分析，梳理目前國內(nèi)外監(jiān)管部門應對此類挑戰(zhàn)的技術(shù)層面科學監(jiān)管措施和思路，以期為后續(xù)新型抗腫瘤藥物的研發(fā)和生產(chǎn)提供一定的方向性建議，也為監(jiān)管科學研究提供借鑒和參考。

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（收稿日期：2022-08-23）