腫瘤藥學門診及抗腫瘤治療藥物監測的進展

王春暉 吳薇 李曉宇 呂遷洲

通信作者：呂遷洲，國家二級教授、主任藥師、博士生導師，復旦大學附屬中山醫院總藥師，上海市衛生系統優秀學科帶頭人（臨床藥學）?，F任上海市藥學會監事長，上海市藥學會醫院藥學專委會名譽主任委員，中國醫院協會藥事管理專委會副主任委員，中國藥學會科學傳播專委會副主任委員，海峽兩岸醫藥學會醫院藥學專委會副主任委員，中國藥品監督管理研究會藥品使用監管研究專委會副主任委員，世界華人醫師協會智慧醫療專委會副主任委員等社會任職。任《中國臨床藥學雜志》、《中國藥房》、《今日藥學》等雜志副主編。近年來獲上海醫學科技獎二等獎1項、上海藥學科技獎三等獎1項。

通信作者：李曉宇，主任藥師、碩士生導師，復旦大學附屬中山醫院藥劑科主任，復旦大學藥學院臨床藥學與藥事管理學系副主任?，F任中國醫藥教育協會藥學服務專委會副主任委員，中國醫療保健國際交流促進會臨床藥學分會副主任委員，中國心胸血管麻醉學會心血管藥學專委會常委兼秘書長，中國藥理學會治療藥物監測研究專委會常委兼副秘書長，上海市醫學會臨床藥學?？品謺敝魅挝瘑T等社會任職。任《中國醫院用藥評價與分析》副主編、《藥物不良反應雜志》、《中南藥學》等雜志編委。

摘要：隨著新型抗腫瘤藥物和治療方案不斷推陳出新，越來越多的患者轉向門診治療。國外腫瘤藥學門診多年的實踐已證明藥師可以通過門診提供藥學服務發揮減少或減輕藥物不良反應、提高患者用藥依從性、解決藥物治療相關問題、提高生活質量等作用。國內目前開設腫瘤藥學門診醫院較少，仍處于起步階段，主要包括醫師藥師聯合門診、獨立?？崎T診和藥物咨詢門診。收費權和處方權是制約進一步發展的重要因素。治療藥物監測作為重要的用藥監測手段已顯示出越來越重要的作用，未來可能在腫瘤藥學門診發揮更大作用。

關鍵詞：腫瘤 藥學門診 藥物治療相關問題 治療藥物監測

中圖分類號：R969；R979.1文獻標志碼：A文章編號：1006—1533（2022）S2—0136—04

引用本文王春暉，吳薇，李曉宇，等，腫瘤藥學門診及抗腫瘤治療藥物監測的進展．上海醫藥，2022，43（S2）：136-139.

Advances in oncology pharmacy outpatient service and therapeutic drug mon-itoring of anti-tumor drugs

WANG Chunhui，WUWei，LIXiaoyu，LYUQianzhou

（Department of Pharmacy，ZhongshanHospital，FudanUniversity，Shanghai 200032，China）

ABSTRACT With the continuous introduction of novel anti-tumor drugs and treatment regimens，more and more patients turn to outpatient treatment. Years of practice in foreign oncology pharmacy clinics have proved that pharmacists can provide pharmaceutical services to reduce or alleviate adverse drug reactions， improve patients' medication compliance，solve drug- related problems，and improve quality of life. At present，there are few oncology pharmacy outpatient service in China，which are still in its infancy.The main forms include physician-pharmacist joint outpatient service，independent pharmacy outpatient service and drug consultation outpatient service. The right to charge and the right to prescribe are important factors restricting further development. As an important medication monitoring method， TDM has shown an increasingly important role，and may play a greater role in future oncology pharmacy service.

KEY WORDS tumor; pharmacy outpatient service; drug-related problems; therapeutic drug monitoring

1國外腫瘤藥學門診進展

1979年美國藥師在門診根據體格檢查、藥物不良反應和實驗室檢查結果，評估和調整抗凝患者治療方案，并經過心臟病醫師審核，可以視為國外建立藥學門診最早的嘗試。1995年，美國退伍軍人事務部發布指南，授予臨床藥師獨立處方權，在門診為患者提供抗凝或其他慢病治療服務。此后，日本、韓國、馬來西亞、沙特阿拉伯、西班牙、法國等各國也陸續設立各種?？扑帉W門診，如哮喘、糖尿病、高血壓、高脂血癥、疼痛和腫瘤等。藥學門診服務內容主要包括：與醫生簽訂協議協同管理疾病；解決藥物治療相關問題（drug-relatedproblems，DRPs）；調整和優化藥物治療方案；監測和預防藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）；提高患者用藥依從性等。

隨著新型抗腫瘤藥物層出不窮，腫瘤患者治療方案不斷更新，接受口服靶向藥物和免疫檢查點抑制劑治療的患者通常無需住院治療，越來越多的患者轉向門診治療。2006年美國一項研究2回顧性分析門診臨床藥師通過加藥、停藥或調整等藥物特異性干預措施為血液和實體腫瘤患者解決了疼痛、貧血、便秘／腹瀉和惡心／嘔吐等腫瘤相關或ADR等問題，說明藥師在腫瘤藥學門診的環境中對于患者隨訪和管理可以發揮巨大的作用。2014年日本的腫瘤化療藥學門診獲批成為一項新的醫院醫療服務，并被日本全民健康體系所覆蓋，說明腫瘤藥學門診獲得國家和健康保險提供者的認可]。

由于抗腫瘤藥物普遍存在ADR，因此ADR監護與管理成為腫瘤藥學門診的重要服務內容。化療引起的惡心和嘔吐如果控制不佳會導致患者生活質量下降以及化療方案被迫改變。一項前瞻性干預研究顯示藥師干預（審核止吐方案并向患者提供建議）可以降低門診患者延遲性化療引起的惡心和嘔吐的發生率并提高用藥依從性4]?；熞鸬呢氀蚣t細胞生成刺激劑的出現而減少了紅細胞輸注次數。一項研究顯示藥劑師和醫生之間達成合作實踐協議，增加對循證實踐指南的依從性并降低與促紅細胞生成素藥物治療相關的成本5]。藥師提出藥物治療建議和提供用藥咨詢可以控制骨質疏松癥危險因素，改善乳腺癌和前列腺癌患者因內分泌治療引起的骨質流失或骨質疏松癥[6]。

影響年輕腫瘤患者治療依從性的因素包括患者情緒（抑郁和自尊）、健康信念（感知的疾病嚴重程度和脆弱性）和家庭環境（父母支持和親子和諧）”]。此外，疲勞、食欲不振、多重用藥治療方案、經濟因素等因素都可能影響用藥依從性，使患者難以堅持完成抗腫瘤治療。一項回顧性觀察性隊列研究顯示提供綜合藥物治療管理（medication therapy management，MTM）服務（包括各種口服抗腫瘤藥物、合并癥治療藥物、癥狀管理）的口服抗腫瘤藥學門診可有效提供早期干預，降低用藥不依從性、藥物不良反應、藥物相互作用和用藥錯誤的發生率[8]。還有研究顯示通過藥學門診干預，接受卡培他濱聯合奧沙利鉑治療的結直腸癌患者焦慮水平得以降低]。另一項研究中持續的藥物干預幫助患者更深入地了解藥物不良反應從而降低口服抗腫瘤藥物治療患者的焦慮水平[10]。

國外腫瘤藥學門診多年的實踐已證明藥師可以通過門診提供藥學服務發揮減少或減輕ADR、提高患者用藥依從性、解決DRPs、提高生活質量等作用。

2國內腫瘤藥學門診進展

相比國外已累積的豐富經驗，國內藥學門診起步較晚。針對國內藥學門診開展情況的數項調研顯示開展率僅為13％～27％[11-13]。2017年7月，國家衛計委于印發《關于加強藥事管理轉變藥學服務模式的通知》”]，建議有條件的醫療機構可以開設藥師咨詢門診，為患者提供用藥咨詢和指導。同年，廣東省藥學會在國內發起并推動藥學門診的建立，在國內最早規?；_設藥學門診，并提出《藥學門診試行標準》。2019年12月，中國醫院協會藥事專業委員會發布《醫療機構藥學服務規范》[15]，對藥學門診的基本要求、服務過程、質量控制與評價改進提出指導意見。2021年10月，國家衛健委印發《關于印發醫療機構藥學門診服務規范等5項規范的通知》[16]，提出藥學門診服務是指藥學門診服務是指醫療機構藥師在門診為患者提供的用藥評估、用藥咨詢、用藥教育、用藥方案調整建議等一系列專業化藥學服務，藥學門診納入醫療機構門診進行統一管理，這也標志著藥學門診作為一項醫療服務項目正式獲得國家層面的認可。

2020年對全國1395家三甲醫院的調查顯示，僅有13家醫院開設腫瘤?？扑帉W門診。檢索文獻有3家上海的醫院介紹其腫瘤藥學門診的模式與成效[17-19]。3家醫院也恰好分別代表3種腫瘤藥學門診在國內的主要開展形式，即醫師藥師聯合門診、獨立?？崎T診和藥物咨詢門診。上海交通大學附屬第六人民醫院參考美國MTM模式服務要點，由藥師與醫師共同組成治療團隊，為門診腫瘤患者提供診療服務。發現并處理97例次DRPs，其中解決完成88例次（90.7％）；記錄并處理患者ADR244例次，238例次（97.5％）經藥師干預后改善；處理患者其他伴發疾病619例次7]。復旦大學附屬中山醫院則為獨立腫瘤藥學門診，由藥師獨立出診，接診64例患者（85例次）。提供的藥學服務包括藥品不良反應鑒別與處理（49例次）、特殊患者治療方案制定與評估（35例次）、藥物相互作用警示與建議（27例次）、治療藥物重整（20例次）、治療藥物監測（therapeuticdrug monitoring，TDM）（5例次），藥師為40例次患者提供多項藥學服務[18]。復旦大學附屬腫瘤醫院以臨床藥師工作站與智能用藥助手應用軟件為主要工具，通過智能化與信息化手段，將傳統腫瘤藥學咨詢門診單一場景拓展至涵蓋線上和線下的患者用藥全程化服務（包括用藥宣教、居家管理、藥學路徑管理、藥學隨訪監護、用藥咨詢等）[19]。

目前制約國內腫瘤藥學門診進一步推廣和發展，吸引更多患者就診的因素主要在于收費權和處方權。調查顯示目前我國收費藥學門診仍不到總數的40％[11-12]，免費藥物咨詢門診門庭若市，而收費藥學門診門可羅雀，提示一方面對我國民眾的用藥安全及藥師服務的作用科普仍不夠，另一方面門診藥學服務的推進亟需醫保政策的扶持3，只有“開源”（加強宣傳）和“節流”（納入醫保）雙管齊下才可能有效改善目前的狀況。而藥師沒有處方權的現實情況短期內恐怕難以改變，但通過醫師藥師聯合門診或擬定協定處方可以在限定范圍內使藥師擁有部分與監護用藥安全密切相關的檢驗和檢查處方權限。

在實踐中，無論是藥品不良反應鑒別與處理，還是特殊患者治療方案制定與評估，亦或是藥物相互作用警示與建議等可以發揮藥師專業特長的藥學服務，TDM作為重要的用藥監測手段已顯示出越來越重要的作用。

3抗腫瘤治療藥物監測進展

傳統化療藥物大多根據患者體表面積或體重給藥，目前對此類細胞毒性藥物進行TDM的主要目的是為了延緩ADR出現時間，減輕ADR程度和減少嚴重ADR發生率。氟尿嘧啶治療窗范圍較窄并具有非線性藥動學消除特征，藥-時曲線下面積（area under concentration-time curve，AUC）與其毒性顯著相關，被研究者普遍接受的氟尿嘧啶理想治療窗為20～30mg·h·L-1，可降低腹瀉、骨髓抑制、口腔黏膜炎等ADR發生率[20]。紫杉醇個體差異大并具有非線性藥動學消除特征，藥物暴露時間與其毒性（中性粒細胞減少、神經毒性）密切相關，但血藥濃度閾值定為0.05μmol／L還是0.1μmol／L仍有爭議[21]。甲氨蝶呤延遲排泄顯著增加ADR發生率和嚴重程度，因此需要通過TDM指導亞葉酸急救，目前國內主流推薦24h濃度＜10μmol／L，48h濃度≤1.0μmol／L，72 h濃度＜0.1μmol／L[22-23]

針對特點基因突變的靶向藥物不斷獲批，日漸成為抗腫瘤治療的主要武器。小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）目前說明書和指南大多推薦按固定劑量給藥，但研究已表明TKI藥代動力學個體差異較大，根據TDM結果調整給藥劑量較之固定劑量給藥能避免劑量不足導致疾病進展，提高治療效果[24]。不可切除或轉移性胃腸間質瘤患者伊馬替尼穩態谷濃度（Css）與治療效果顯著相關，Css＜1100ng／mL時，疾病進展時間更短，客觀緩解率更低[（25]。AUC是表征達沙替尼暴露的最佳PK參數，但可操作性較差。血藥峰濃度（Cmax），尤其是2h濃度（C2）監測在臨床上更可行，維持較高水平的C2（≥50ng／mL）被認為可以確保臨床療效并降低耐藥風險。同時達沙替尼導致的胸腔積液發生率與其穩態血藥谷濃度（Cp）密切相關，保持相對較低的C。水平（2～5ng／mL）可降低暴露于胸腔積液的風險[26]。

單克隆抗體屬于大分子生物制品，體內藥動學特征比小分子藥物更復雜，大多數單抗藥物的表觀分布容積較小，主要存在于血液中。單克隆抗體與靶標抗原結和抗藥抗體的結合會影響藥物其PK／PD特性，導致其表現為非線性藥動學特征。單克隆抗體的免疫原性除了對藥動學的影響，抗藥抗體中有一類中和性抗體會增加藥物清除，降低藥效。通過TDM進行劑量優化可以為單克隆抗體精準治療提供參考[27]。此外，已有超過百種生物類似藥獲批上市，需要對生物類似藥和參照藥之間的安全性、有效性、免疫原性進行相似性評價，TDM是一種可行的手段。

目前抗腫瘤治療藥物TDM仍存在一些問題有待解決，比如血藥濃度和實體瘤腫瘤組織藥物濃度的相關性，多藥聯合治療腫瘤時相互作用對量效關系的影響，多次采血患者依從性不佳是否有可替代指標，現有研究多為歐美人群數據對國內人群的適用性等。

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（收稿日期：2022-09-08）