溫陽活血益氣法對惡性膠質瘤術后患者生活質量及免疫功能的影響

謝才軍， 張志強， 譚齊家， 李聰， 詹文剛， 李偉杰， 蔡業峰

（廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東省中醫院神經外科，廣東廣州 510120）

膠質瘤是神經系統最常見的原發性惡性腫瘤，其生長迅速、侵襲性強，故生存率低，手術全切率低，且復發率高，嚴重危害人類生命健康[1]。膠質瘤按照病理標準可分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ級毛細胞星形細胞瘤可通過手術治愈，Ⅱ～Ⅳ級彌漫性星形、間變性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤即使經過多種方法療仍極易復發，其中，Ⅳ級膠質瘤的中位生存時間不超過1 年，5 年存活率約10%[2-4]。近年來中西醫結合治療惡性腫瘤越來越受重視，應用西醫進行手術及放化療，術后發揮中醫整體觀和辨證論治的優勢，可提高患者免疫功能并減輕放化療的毒副作用[5-7]。廣州中醫藥大學第二附屬醫院張志強教授主張中西醫結合，發揮各自優勢，運用溫陽活血益氣法改善惡性膠質瘤患者術后血瘀狀態，增強機體的抵抗力，促進機體達到陰平陽秘狀態。本研究采取隨機對照試驗，評價溫陽活血益氣法對惡性膠質瘤術后患者的臨床療效，以期為臨床治療膠質瘤提供中醫治療依據。現將研究結果報道如下。

1 對象及方法

1.1 研究對象及分組選取2014年1月至2020年12月在廣州中醫藥大學第二附屬醫院（即廣東省中醫院）神經外科住院并診斷為惡性膠質瘤的患者作為研究對象，患者均已行神經外科腫瘤切除術，術后病理檢查確診為腦膠質瘤Ⅱ～Ⅳ級的患者，共50 例。根據患者入院先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各25例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照湖北科學技術出版社出版的《王忠誠神經外科學》[8]中有關惡性膠質瘤的診斷標準，并經頭部電子計算機斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）等影像學檢查及實驗室術后病理檢查證實。

1.2.2 中醫辨證標準 中醫古籍中尚未有“腦膠質瘤”的診斷，普遍稱之為“腦瘤”，其診治通常依據中醫辨證分型。參照全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材、全國高等中醫藥院校規劃教材《中醫內科學》[9]《中醫診斷學》[10]以及國家技術監督局頒布的《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語證候部分》[11]等對腦瘤常見中醫證型診斷要點描述如下：（1）腦絡瘀阻證：頭痛有定處，如錐刺，面色晦暗，口唇偏紫，胸腹滿悶不舒，腹部青筋顯露，指甲有瘀斑，伴有易怒急躁，睡眠欠安。婦人可有月經過少甚至閉經，伴有血塊。舌色偏紫，邊有瘀斑，脈細弦澀。（2）肺腑實熱證：頭部脹痛，咳嗽咳痰或痰中有血，氣喘，痰粗鼻鼾，鼻熱，煩渴引飲，腹部滿脹拒按，大便秘結，小便短黃，舌質暗紅，舌邊見瘀斑，舌苔黃膩，脈弦滑或滑大。（3）痰濕困脾證：面色晦暗如煙熏或面目肌膚發黃，頭重如裹，脘腹痞脹悶痛，納呆乏力，口中黏膩，不思飲食，肢體沉重困倦或肢體浮腫，婦女伴有白帶增多，小便短，大便溏，舌質淡胖，苔白膩，脈濡緩。（4）肝風內動證：頭痛而搖，痛如抽掣，情緒激動時可出現憤怒頭暈，頭痛加重，眩暈震顫，肢體欲仆，步履不正，面赤目脹，語言謇澀，手足麻木，舌紅苔黃或膩，脈弦有力。（5）肝腎陰虛證：頭目眩暈，耳鳴健忘，腰膝酸軟，口咽干燥，五心煩熱，男子滑精，女子經少或閉經，顴紅失眠，多夢盜汗，舌紅苔少，脈細數。

1.3 納入標準①符合惡性膠質瘤的西醫診斷標準和腦瘤的中醫辨證分型標準；②年齡在20～70 歲之間，已行腦腫瘤切除手術，術后2 周內病情穩定；③術后腦膠質瘤病理分級為Ⅱ～Ⅳ級；④服藥前行抽血檢查，肝腎功能及心功能無明顯異常；⑤Karnofsky 功能狀態（KPS）評分≥40 分，預計生存期≥6 個月；⑥能定期回院進行腦部CT或MRI 檢查；⑦自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①年齡＜20 歲或＞70 歲的患者；②預計生存期＜6個月的患者；③KPS評分＜40 分的患者；④合并有全身或顱內感染、肝腎功能異常、血液系統疾病、精神異常等疾病患者；⑤不能正常回訪，未能按時行CT或MRI檢查的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 手術治療要求 2 組患者均給予腦膠質瘤切除術治療。手術治療應盡可能切除腫瘤組織，功能區注意保護神經功能，非功能區可擴大切除膠質瘤范圍，腦室內膠質瘤通過非重要功能區入手進入腦室并盡可能切除腫瘤組織。

1.5.2 對照組 給予術后常規基礎治療，包括補充適當的葡糖糖、氨基酸和脂肪乳注射液等支持治療，以及對癥處理和維持機體的水、電解質平衡。14 d為1個療程，共治療2個療程。

1.5.3 治療組 在對照組治療基礎上給予溫陽活血益氣方加減治療。藥物組成：桂枝10 g、白芍15 g、桃仁10 g、紅花10 g、黃芪15 g、白術15 g、炙甘草10 g。腦絡瘀阻證患者加赤芍15 g、川芎10 g；肺腑實熱證患者加枳實15 g、大黃5 g；痰濕困脾證患者加陳皮15 g、半夏10 g、茯苓15 g；肝風內動證患者加龍骨15 g、牡蠣10 g、石決明15 g；肝腎陰虛證患者加熟地黃15 g、山茱萸10 g、枸杞子15 g。患者自術后第3天開始口服中藥，所有中藥根據以上劑量每日制成一方免煎顆粒沖劑兩包（由國藥集團的廣東一方制藥有限公司統一制作），早晚各服用1 包。14 d 為1 個療程，共治療2個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 KPS 評分 采用KPS 評分評估患者的功能狀態。得分越高，表示患者的健康狀況越好，越能承受治療給身體帶來的副作用，因而也就有可能接受徹底的治療[12]。觀察2 組患者治療前后KPS評分的變化情況。

1.6.2 生活質量評分 采用癌癥患者生命質量測定量表（EORTC QLQ-C30）評估患者的生活質量。該量表包含30 個問題，可測量患者生活質量評分、功能評分（身體、角色、認知、情感和社交）、癥狀評分（疲勞、疼痛、惡心和嘔吐），以及一些評估癌癥患者通常報告的其他癥狀（如呼吸困難、食欲不振、失眠、便秘和腹瀉）的單一項目，經過線性變換得到0～100 分的評分范圍，以標準化原始評分[13]。觀察2組患者治療前后生活質量評分的變化情況。

1.6.3 中醫證候評分 常見的中醫證候包括：頭痛頭暈、惡心嘔吐、目眩、視力模糊、記憶力下降、偏癱等。根據癥狀的嚴重程度分為無癥狀、輕度、中度、重度4 級，分別計為0、2、4、6 分。分值越高，表示癥狀越嚴重。觀察2 組患者治療前后中醫證候評分的變化情況。

1.6.4 血液流變學指標檢測 檢測患者術后第3天服藥前（治療前）和治療2 個療程后紅細胞聚集指數、血沉方程K 值、血漿黏度值、纖維蛋白原等血液流變學指標。

1.6.5 免疫功能指標檢測 檢測患者術后第3 天服藥前（治療前）、治療1個療程后和治療2個療程后外周血B 細胞和T 細胞亞群（Th 細胞、Ts 細胞）以及自然殺傷細胞（NK）比例（%）等免疫功能指標。1.7 統計方法采用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料（均符合正態分布和方差齊性要求）用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者脫落情況及基線資料比較治療過程中，治療組脫落2例，對照組脫落1例，實際納入47例，其中，治療組23例，對照組24例。治療組23例患者中，年齡最小20歲，最大69歲，平均年齡為50.7 歲；對照組24 例患者中，年齡最小21 歲，最大70歲，平均年齡為48.8歲。表1和表2結果顯示：2 組患者的年齡、腫瘤分級比較（秩和檢驗），差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組惡性膠質瘤術后患者的年齡分布比較Table 1 Comparison of age groups between the two groups of malignant glioma patients after operation [例（%）]

表2 2組惡性膠質瘤術后患者的腫瘤分級分布比較Table 2 Comparison of tumor grading between the two groups of malignant glioma patients after operation [例（%）]

2.2 2 組患者治療前后KPS評分、生活質量評分和中醫證候評分比較表3 結果顯示：治療前，2 組患者的KPS評分、生活質量評分和中醫證候評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療2 個療程后，2 組患者的生活質量評分及治療組的KPS評分均較治療前提高，而2組患者的中醫證候評分及對照組的KPS 評分均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；組間比較，治療組對KPS 評分和生活質量評分的提高作用及對中醫證候評分的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2組惡性膠質瘤術后患者治療前后Karnofsky功能狀態（KPS）評分、生活質量評分和中醫證候評分比較Table 3 Comparison of KPS scores，quality of life scores and TCM syndrome scores between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s，分）

表3 2組惡性膠質瘤術后患者治療前后Karnofsky功能狀態（KPS）評分、生活質量評分和中醫證候評分比較Table 3 Comparison of KPS scores，quality of life scores and TCM syndrome scores between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別治療組對照組中醫證候評分24.45±4.12 11.34±3.90①③24.20±4.61 16.44±3.13①時間治療前治療后治療前治療后例數/例23 23 24 24 KPS評分56.23±11.43 59.58±9.64①②57.29±12.48 51.35±8.46①生活質量評分27.56±4.89 43.54±6.71①③28.32±5.11 38.21±5.86①

2.3 2組患者治療前后血液流變學指標比較表4結果顯示：治療前，2 組患者的紅細胞聚集指數、血沉方程K值、纖維蛋白原、血漿黏度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療2個療程后，2 組患者的紅細胞聚集指數、血沉方程K值、纖維蛋白原、血漿黏度均較治療前改善（P＜0.05），且治療組對紅細胞聚集指數、血沉方程K值、纖維蛋白原、血漿黏度的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組惡性膠質瘤術后患者治療前后血液流變學指標比較Table 4 Comparison of hemorheology indexes between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s）

表4 2組惡性膠質瘤術后患者治療前后血液流變學指標比較Table 4 Comparison of hemorheology indexes between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別治療組對照組血漿黏度/（mPa·s）1.80±0.53 1.35±0.62①②1.78±0.67 1.54±0.59①時間治療前治療后治療前治療后例數/例23 23 24 24紅細胞聚集指數5.55±0.41 4.34±0.32①②5.42±0.51 4.99±0.41①血沉方程K值88.12±8.01 70.44±9.13①②87.42±9.81 80.34±8.31①纖維蛋白/（g·L-1）3.99±0.36 2.43±0.24①②3.97±0.39 3.09±0.32①

2.4 2組患者治療前后免疫功能指標比較表5和表6結果顯示：治療前，2組患者的B細胞、NK細胞、Th 細胞和Ts 細胞水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療1個療程和2個療程后，2組患者的B細胞、Th細胞水平均較治療前升高（P＜0.05），Ts 細胞水平均較治療前降低（P＜0.05），NK 細胞水平均無顯著性變化（P＞0.05）；組間比較，治療組在治療1 個療程后對Th細胞水平的升高作用和對Ts 細胞水平的降低作用，以及在治療2個療程后對B細胞、Th細胞水平的升高作用和對Ts 細胞水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。

表5 2組惡性膠質瘤術后患者治療前后B細胞、NK細胞水平比較Table 5 Comparison of the levels of B cells and NK cells between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s）

表5 2組惡性膠質瘤術后患者治療前后B細胞、NK細胞水平比較Table 5 Comparison of the levels of B cells and NK cells between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別治療組對照組例數/例23 24 B細胞/%NK細胞/%治療2個療程后4.19±0.60 4.25±0.66治療前14.98±1.78 14.87±1.80治療1個療程后15.78±1.24①15.55±1.42①治療2個療程后16.91±1.42①②15.75±1.38①治療前4.22±0.71 4.24±0.68治療1個療程后4.26±0.67 4.17±0.81

表6 2組惡性膠質瘤術后患者治療前后Th細胞、Ts細胞水平比較Table 6 Comparison of the levels of Th cells and Ts cells between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s）

表6 2組惡性膠質瘤術后患者治療前后Th細胞、Ts細胞水平比較Table 6 Comparison of the levels of Th cells and Ts cells between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組同期比較

組別治療組對照組例數/例23 24 Th細胞/%Ts細胞/%治療2個療程后24.98±6.34①②31.33±5.99①治療前35.69±7.58 34.95±7.12治療1個療程后42.34±4.34①③36.59±5.01①治療2個療程后45.82±4.12①③37.49±5.56①治療前33.42±7.81 33.68±7.65治療1個療程后29.05±7.11①②32.12±6.32①

3 討論

中醫古籍中雖無腦膠質瘤的記載，但根據其臨床癥狀可歸屬于“頭痛”“真頭痛”“頭風”等疾病范疇，各醫家對該病的病因病機認識有所不同，但普遍認為，其病位在腦，與脾腎緊密相關。《素問·五臟生成》曰：“頭者，諸陽之會”，頭部匯集了人體全部陽經。腦是人體“氣街”所在，氣街是機體氣血集中運行的通路，氣街受損，則機體內外表里聯系通路失常，氣血阻滯，營衛中斷，脾胃受損，臟腑經絡失養。腦瘤的形成過程乃正氣虛弱，邪氣內動，結于腦部，從而影響腦部的氣機運行所致。《素問》曰：“正氣存內，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”，意為疾病發病的重要因素為正氣虧虛。總的來說，膠質瘤的基本病機可概括為：正氣虧虛，陰氣聚結于腦部，氣街受阻，氣機失常，營衛受損，進而出現“風、痰、瘀、毒、虛”等病理因素。

依據膠質瘤發生及發展的過程，治療原則需遵守扶正與驅邪兼顧，辨證論治當根據氣血陰陽虧虛、血瘀、痰濕、氣滯的不同選用不同的法則。溫陽法即注重顧護陽氣，維持人體各種機能（以陽的功能為主）。膠質瘤的病位在腦，部位在“氣街”，氣街受阻，陽氣不能升發，陰氣不能肅降，是膠質瘤的核心病機，因而促進陽氣升發，恢復人體正氣，可以抑制腫瘤細胞及腫瘤血管的生成，也可以增強機體免疫功能。許博文等[14]認為，腫瘤乃有形之實體，因機體陽氣虧虛，進而聚斂成血瘀、痰凝等陰邪之物，治療上應重視扶助陽氣，改變腫瘤生長的內環境，配合活血化瘀、化痰散結等法以消除陰邪，是提高抗腫瘤療效的新思路。首屆岐黃學者鄭玉玲教授認為，惡性腫瘤的發病機制為陽氣不足，不能推動津液氣血運行，停于局部，故主張用溫陽散結法，應用陽和湯加減治療惡性腫瘤，效果甚佳[15]。活血化瘀類中藥可抑制腦腫瘤細胞生長、增殖，通過改善腫瘤患者的血瘀狀態，從而達到治療惡性腫瘤的目的[16]。趙書藝等[17]認為，活血化瘀藥在抗腫瘤中應用廣泛，一方面可抑制腫瘤的轉移，另一方面可增強化療藥物的療效，逆轉惡性腫瘤細胞耐藥，且治療過程中患者不良反應少。研究人員近年對氣虛證患者調查發現，氣虛證因先天不足、后天久病、重病、過度勞累、飲食不調而耗損元氣，或年老臟腑機能衰退而出現元氣自衰。氣機的正常運作是人體生命活動的基礎，腫瘤患者常常出現腎氣不足、氣血虛弱、脾胃氣虛之證，因而補氣類中藥廣泛應用于腫瘤患者。其作用機制主要是通過提高細胞免疫功能，從而抑制腫瘤細胞活性、促進腫瘤細胞壞死[18]。由此可見，溫陽活血益氣法能升發人體陽氣，改善術后血瘀狀態，增強機體抵抗力，疏通氣街，調和營衛，培補脾胃，促進機體達到陰平陽秘狀態。

溫陽活血益氣方中，桂枝辛甘、性溫，功用通陽化氣、溫通經脈、解肌散寒，黃芪味甘、性微溫，功能補氣升陽、益氣固表、利水消腫，二者共奏溫陽補氣之功，同為君藥；桃仁味苦、性平，紅花辛甘、性溫，二者合用，具有活血化瘀之功效，共為臣藥；白芍味苦、酸，有平肝、斂陰、養血之效，與桂枝相配，可調和營衛，疏通經絡，白術甘溫、微苦，健脾益氣、燥濕利水，與黃芪相配，增強益氣，提高機體免疫力，共為佐藥；炙甘草補益中氣，調和諸藥，為使藥。全方遵循中醫治療的整體觀念，對惡性膠質瘤患者術后有積極的治療作用。

本研究結果提示，溫陽活血益氣法對惡性膠質瘤術后患者有較好的臨床療效，具體體現在以下幾方面：（1）術后中醫辨證治療可以提高惡性膠質瘤患者的體力狀態，增強生活自理能力。（2）可以改善患者生活質量，其中以精神、飲食、勞累、日常生活能力等方面的改善效果更為顯著。（3）可以提高患者中醫證候評分，尤其在改善頭痛、記憶力下降、嘔吐、惡心、納少等癥狀方面。（4）可以改善血液流變學狀態，患者治療后的紅細胞聚集指數、血沉方程K 值、纖維蛋白原、血漿黏度等指標均較治療前有不同程度的下降。這主要應歸功于桃仁、紅花等活血化瘀藥物的藥理作用。現代藥理研究顯示，桃仁含有醋酸乙酯、三油酸甘油酯，具有顯著的抗凝血、抗血栓作用[19]；紅花含有紅花黃色素，具有抑制血小板活化，縮短凝血酶原時間，抗血栓形成的作用[20]。臨床研究亦證明，部分疾病的臨床癥狀與血液流變性異常相關，改善血液流變學的指標，有助于疾病的緩和與好轉[21]。（5）可以增強機體免疫功能，降低Ts細胞比例，增加外周血Th細胞比例，且治療2 個療程效果優于治療1 個療程；B 細胞水平在治療2個療程后也明顯提高，與對照組相比差異有統計學意義；而NK 細胞水平在治療2 個療程后與對照組相比差異無統計學意義，可能與治療時間短，觀察周期不足有關。

本研究探討了溫陽活血益氣法對惡性膠質瘤術后患者的生活質量和免疫功能的影響，初步證明了溫陽活血益氣法對惡性膠質瘤術后患者有確切的治療作用，能有效提高患者生活質量，增強患者體力，改善中醫證候，提高患者免疫功能和改善術后血瘀狀態，且該中藥制劑沒有配伍禁忌及毒副作用，值得臨床推廣應用。