中醫藥治療眼肌型重癥肌無力臨床隨機對照試驗的Meta分析

晏顯妮， 江其龍， 趙利娜， 劉小斌

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學鄧鐵濤研究所，廣東廣州 510405）

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種因神經-肌肉接頭處傳遞障礙而導致的獲得性自身免疫性疾病，臨床表現為眼外肌及全身骨骼肌無力，具有較高的致殘率和致死率。眼肌型重癥肌無力（ocular myasthenia gravis，OMG）是重癥肌無力中最常見的一種亞組類型，臨床主要表現為對稱性或非對稱性上瞼下垂、復視、斜視或易疲勞等，可發生于任何年齡階段[1]。MG 全球發病率達15/10萬～25/10萬，我國患病率為0.68/10萬[2-3]，中國兒童及青年MG 的患病率高達50%并以OMG 為主，較少向全身型轉化，而成人發病的OMG 則在2年內容易向全身型轉化[4-5]。

目前OMG 的西醫治療中，膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑等為其主要治療藥物[6]，但存在復發率高、長期維持治療藥物副反應大等問題[7]。中醫治療注重辨證論治，中藥湯劑、中成藥、針灸等療法在提高有效率、降低復發率、減少副作用以及改善病情方面具有一定優勢[7-8]。隨著中醫藥治療OMG 的相關研究不斷深入，眾多研究表明中醫藥療法具有治療優勢，但單個小樣本研究難以反映治療方案的證據確切度。為評價中醫藥治療OMG 的療效，本研究收集中醫藥療法對比西藥治療OMG 的臨床隨機對照試驗文獻進行Meta 分析，以期為OMG 的精準化治療提供可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1. 1文獻檢索策略運用計算機檢索常用數據庫，主要包括Pubmed、Cochrane、Embase、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方醫藥期刊數據庫（Wangfang Data）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CMB）等數據庫。中文數據庫以“重癥肌無力”“眼型或眼肌型或上胞下垂”“中藥或中西醫結合或針灸或推拿”為并列檢索詞，英文數據庫以“ocular myasthenia gravis” OR “OMG” AND “traditional Chinese medicine” OR “herb” OR “acupuncture” OR“integrated Chinese and western medicine” OR“massage”為檢索式，檢索中醫藥治療眼肌型重癥肌無力的臨床隨機對照試驗（RCTs）文獻。檢索時限為各數據庫建庫時間至2021 年9 月，語種限定為中、英文。

1.2 文獻的納入與排除標準

1. 2. 1 納入標準 （1）研究類型：國內外公開發表的臨床隨機對照試驗。（2）納入的研究對象為參照以下相關標準診斷為眼肌型重癥肌無力的患者：《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》[9]、《神經免疫學》改良Osserman 分型Ⅰ型（眼肌型）[10]、中華醫學會神經病學分會神經免疫學組制定的《中國重癥肌無力診斷和治療專家共識》[11]；患者性別、年齡、病程均不限。（3）干預措施：對照組干預措施為符合指南的常規西藥治療，用法及劑量符合常規治療標準；試驗組干預措施為中草藥、針灸等中醫藥療法，或中醫藥療法聯合對照組的西藥治療。

1. 2. 2 排除標準 （1）研究類型非臨床隨機對照試驗；（2）診斷及臨床療效標準不明確；（3）重復發表的文獻，針對同一研究人群發表的多個臨床研究文獻中只選擇樣本量最大的一篇文獻；（4）數據不完整、結局指標不明確、無法提取數據統計的文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取根據PRISMA 聲明[12]，由兩名研究者根據納入與排除標準閱讀文獻，獨立對納入的文獻進行數據提取和質量評價，若兩名研究者遇爭議導致數據提取及質量評價差異不能統一，則與第三位研究者協商決定納入數據及評價內容。納入文獻提取的內容如下：作者、發表時間、樣本量、性別、干預措施、治療時間、隨訪時間、結局指標（有效率、復發率、中醫證候積分、重癥肌無力臨床絕對評分、臨床相對評分、乙酰膽堿受體抗體滴度）、隨機方法、分配隱藏、盲法運用、失訪與退出、結局完整性。

1.4 文獻質量評價根據Cochrane 偏倚風險評估工具對納入研究進行文獻質量的評價，由兩名研究者獨立對納入研究進行評價，若遇分歧則與第三位研究者討論決定。

1.5 統計方法采用Cochrane協作網Meta分析軟件Review Manager 5.4 進行數據分析。二分類資料如有效率、復發率采用優勢比（odds ratio，OR）或相對危險度（risk ratio，RR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）表示；連續性資料如中醫證候積分、重癥肌無力臨床絕對評分等采用均數差（mean difference，MD）及其95%CI表示，以P＜0.05為差異有統計學意義。對納入文獻進行異質性檢驗，若P≤0.1，I2≥50%，提示存在異質性，采用隨機效應模型進行異質性分析；若P＞0.1，I2＜50%，表明各研究間無統計學異質性或異質性較小，采用固定效應模型。Meta 分析結果以森林圖表示，應用漏斗圖進行發表偏倚評價，應用TSA0.9 軟件進行試驗序貫分析（test sequential analysis，TSA）。

2 結果

2.1 文獻篩選結果檢索得到281 篇關于中醫藥治療眼肌型重癥肌無力（OMG）的文獻，剔除重復文獻186 篇后，對剩余的95 篇文獻進行標題和摘要閱讀，初步排除非RCT文獻72篇，剩余23篇文獻進行全文閱讀；排除數據不完整、有明顯錯誤的文獻12篇，最終納入文獻11篇[13-23]，均為RCTs。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本特征納入的11篇文獻發表年份在2006～2021年，共計1 003例患者，其中試驗組527例，對照組476例。11項研究均對有效率進行了觀察比較，5 項研究報道了復發率，4 項研究進行了中醫證候積分比較，2 項研究進行了MG 臨床絕對評分比較。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入的中醫藥治療眼肌型重癥肌無力（OMG）研究的基本特征Table 1 General data of the included trial of traditional Chinese medicine for OMG

2. 3納入研究的質量評價根據Cochrane 5.1 手冊推薦的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價，各納入研究的偏倚風險評價情況見圖2。

圖2 中醫藥治療眼肌型重癥肌無力（OMG）的納入文獻的偏倚風險評估結果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of each included trial of traditional Chinese medicine for OMG

2.4 Meta分析結果

2. 4. 1 有效率 納入的11 項研究均報道了有效率。各項研究間無統計學異質性（P=0.60，I2=0%），采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，試驗組有效率高于對照組[OR=0.22，95%CI=（0.15，0.31）]，差異有統計學意義（P＜0.000 01）。根據試驗組的干預措施不同，分為針藥結合（5 項研究）、中醫藥療法聯合西藥治療（5 項研究）、針灸治療（1 項研究）3 個亞組進一步行亞組分析，對照組均為西藥治療。亞組分析的各項研究間異質性較小（I2＜50%），采用固定效應模型。亞組分析結果顯示：針藥結合與西藥治療比較，效應量為OR=0.20，95%CI=（0.13，0.32），差異有統計學意義（P＜0.000 01）；中醫藥療法聯合西藥與西藥治療比較，效應量為OR=0.27，95%CI=（0.16，0.47），差異有統計學意義（P＜0.000 01）；針灸療法與西藥治療比較，效應量為OR=0.08，95%CI=（0.01，0.68），差異有統計學意義（P=0.02）。結果提示，針藥結合或中醫藥療法聯合西藥治療眼肌型重癥肌無力臨床療效均優于單純西藥治療。分析結果見圖3、圖4。

圖3 2組眼肌型重癥肌無力（OMG）有效率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the effective rate for OMG between the two groups

圖4 眼肌型重癥肌無力（OMG）有效率比較的亞組分析森林圖Figure 4 Forest plot of the subgroup analysis of the effective rate for OMG

2.4.2 復發率 共有5 項研究報道了復發率。各項研究間無統計學異質性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，試驗組復發率明顯低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.19，95%CI（0.11，0.34），P＜0.000 01]，分析結果見圖5。

圖5 2組眼肌型重癥肌無力（OMG）復發率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the recurrence rate for OMG between the two groups

2.4.3 中醫證候積分比較 共有4 項研究對治療前后中醫證候積分進行觀察。各項研究間異質性較大（P＜0.1，I2=93%），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，試驗組中醫證候積分低于對照組[MD＝-3.24，95%CI（-5.48，-1.00）]，差異有統計學意義（P= 0.005）。根據治療時間不同，進一步行亞組分析。亞組分析結果顯示，治療時間為4 周的試驗組中醫證候積分低于對照組[MD＝-3.68，95%CI（-8.48，1.13）]，差異無統計學意義（P= 0.13）；治療時間為8 周的試驗組中醫證候積分低于對照組[MD＝-2.64，95%CI（-3.43，-1.86）]，差異有統計學意義（P＜0.000 01）。結果提示在治療時間為4 周時，2 組改善中醫證候無明顯差異；治療時間為8周時，試驗組改善中醫證候的效果優于對照組。分析結果見圖6、圖7。

圖6 2組眼肌型重癥肌無力中醫證候積分比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the improvement of traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups of OMG patients

圖7 眼肌型重癥肌無力（OMG）中醫證候積分比較的亞組分析森林圖Figure 7 Forest plot of the subgroup analysis of the improvement of traditional Chinese medicine syndrome scores in OMG patients

2. 4. 4 重癥肌無力臨床絕對評分 納入的研究中，共2 項研究對治療4 周后2 組重癥肌無力臨床絕對評分進行觀察。2項研究間比較無明顯異質性（P= 0.47，I2= 0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，試驗組治療后重癥肌無力臨床絕對評分明顯低于對照組[MD=-1.49，95%CI=（-2.52，-0.46）]，差異有統計學意義（P=0.005），提示在改善重癥肌無力臨床癥狀方面，試驗組優于對照組。分析結果見圖8。

圖8 2組眼肌型重癥肌無力臨床絕對評分比較的森林圖Figure 8 Forest plot of the clinical absolute scores of myasthenia gravis between the two groups of OMG patients

2.5 發表偏倚評價以觀察了有效率的11篇文獻作為分析對象，采用RevMan 5.4 對納入的文獻進行發表偏倚評價。漏斗圖顯示各散點均在三角漏斗范圍內，且圖中散點位于豎線兩側，左右基本對稱，提示納入文獻發表偏倚較小。結果見圖9。

圖9 2組眼肌型重癥肌無力（OMG）有效率的漏斗圖Figure 9 Funnel plot of the effective rate for OMG between the two groups

2.6 試驗序貫分析（TSA） 采用TSA 0.9軟件對試驗組、對照組有效率進行TSA 分析。設置Ⅰ型錯誤率α＝0.05，Ⅱ型錯誤率β＝0.1，樣本量期望信息值（RIS）＝1 940。TSA 分析圖顯示，累計的Z值曲線在納入第7 項研究[16]時，已穿過傳統界值和TSA 界值，提示雖然未達到樣本量期望信息值（RIS），但目前的樣本量可以提前得到肯定的結論，不需要更多的試驗證明。TSA 分析進一步說明，試驗組在治療OMG 有效率方面優于對照組，其證據確切。結果見圖10。

圖10 2組眼肌型重癥肌無力有效率的TSA分析圖Figure 10 TSA analysis of the effective rate for OMG between the two groups

3 討論

我國重癥肌無力（MG）發病率約為0.68/10 萬，且以眼肌型重癥肌無力（OMG）為主[2，24]。OMG多為MG的首發癥狀，成人發病的OMG在出現癥狀2年之內易進展成全身型重癥肌無力（GMG），兒童及青年OMG 較少轉化成全身型，部分可能會自行緩解[1]。OMG 屬中醫學“痿證”“瞼廢”等范疇，醫家多從脾、肝、腎三臟論治，常用方包括補中益氣湯、右歸飲等，并研發出強肌健力飲、復肌寧等多種中藥制劑治療OMG[25]。針刺多從陰陽整體觀論治OMG，主要以足三陽經為核心經，以足三里為核心穴，近端取穴配合攢竹、陽白、魚腰等[26]。多項臨床研究表明中藥、中成藥、針灸、針藥結合等中醫療法治療OMG 取得良好的臨床療效，具有一定優勢[7]。

目前較多臨床研究觀察了中醫及中西醫結合治療MG的療效，多位學者進行了系統評價，但系統評價的再評價提示證據強度較低，有關針藥結合的相關評價較少[27]，且仍缺乏對OMG 的系統評價。本研究對中醫藥治療OMG患者進行了Meta分析，結果提示中醫藥療法或中醫藥聯合西藥治療可提高OMG 的治療有效率，降低復發率，同時也可降低中醫證候積分及重癥肌無力臨床絕對評分。有效率亞組分析結果提示，針藥結合、中醫藥療法聯合西藥治療OMG 的療效優于單純西藥。在降低中醫臨床證候積分方面，當治療時間為4周時，試驗組與對照組差異不明顯，治療時間持續至8周時，試驗組的效果明顯優于西藥治療組，提示中醫藥在改善OMG 中醫證候方面，治療時間大于8周可能會發揮更好的療效。發表偏倚評價顯示納入文獻發表偏倚較小；試驗序貫分析提示樣本量充足，結果表明中醫藥治療眼肌型重癥肌無力的有效率證據確切。

但本研究存在以下局限性：（1）文獻質量方面，納入文獻質量普遍較低，均為中文文獻，高質量文獻僅1 篇，均未提及分配隱藏、盲法使用；（2）干預措施方面，個別研究藥物劑量、治療時間、隨訪時間不一致，導致觀察結果的差異性，使結論證據強度下降；（3）結局指標方面，納入重癥肌無力臨床絕對評分、相對評分等的文獻較少。為提高結論的證據強度，還需開展更多高質量、大樣本、多中心的臨床隨機對照試驗，全面報告眼肌型重癥肌無力臨床癥狀的改善情況、不良反應、免疫功能指標等，以進一步驗證中醫藥治療眼肌型重癥肌無力的療效及安全性。