醒腦開竅針法治療卒中后抑郁療效與安全性的Meta分析

林少霞， 盧春鍵， 卓緣圓， 袁金筠， 朱燕嫻， 皮敏

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫院，廣東深圳 518033）

卒中后抑郁（PSD）是指發生于卒中后，表現出卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征[1]。流行病學調查顯示，PSD在卒中后5年內的綜合發生率約為31%[2]，是腦卒中最常見的并發癥之一。研究[3]表明，PSD不僅可以影響患者神經功能的恢復、降低生活質量，還可以增加患者的殘疾率及死亡率。PSD與腦卒中所導致的神經功能障礙相互影響，若得不到及時的干預，將嚴重影響卒中后患者的病情恢復及重返社會。因此，及時有效地干預PSD 具有重要的意義。目前，藥物治療是PSD 的首選干預措施，主要包括三環類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑[4]，但藥物的不良反應如惡心、嘔吐、睡眠障礙等越來越被重視，且基本所有的抗抑郁藥物都會引起不同程度的變態反應及撤藥綜合征[5]。因此，不良反應小、療效較好的針灸在治療PSD上應用前景廣闊。

醒腦開竅針法是由石學敏院士創立的用于治療“竅閉神匿”為病因病機的各種疾病的治療方法，研究表明，醒腦開竅針法可有效改善PSD患者的神經功能及精神狀態[6-7]。由于多數研究樣本量較小，且多為單中心試驗，其證據強度不足，因此，本研究擬通過對醒腦開竅針刺法治療PSD 的臨床研究進行Meta 分析，為醒腦開竅針法治療PSD提供循證依據，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方學術期刊全文數據庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、美國醫學在線（PubMed）、荷蘭醫學文獻數據庫（EMbase）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）及國際循證醫學圖書館（Cochrane Library）等數據庫中關于醒腦開竅針刺法治療PSD的隨機對照試驗。檢索語言為中文和英文；檢索時間為各數據庫自建庫以來至2021 年4 月；采取主題詞聯合自由詞的方式進行檢索，中文數據庫檢索式為“卒中”“中風”“腦出血”“腦梗塞”“腦栓塞”“腦血管意外”“醒腦開竅”“針刺”；英文檢索詞為“post-stroke depression”“acupuncture”“Xingnao Kaiqiao”。

1.2 文獻納入標準

（1）研究對象：診斷標準參照第四屆全國腦血管病會議確定的診斷標準[8]或經CT 檢查證實的腦出血或腦梗死；且符合中國精神病分類方案與診斷標準（CCMD-3）[9]，患者年齡、性別、病程、種族不限，但基線資料具有可比性。（2）干預措施：試驗組采用醒腦開竅針法或醒腦開竅針法聯合西藥治療（針刺取穴及手法操作符合醒腦開竅針法操作要求，藥物種類不限），對照組為單純西藥治療。（3）結局指標：①主要結局指標：漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）、美國國立衛生院神經功能缺損評分量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）；②次要結局指標：總有效率、不良反應。

1.3 文獻排除標準

（1）文獻綜述、個案報道等非隨機對照試驗；（2）同一實驗數據重復發表；（3）原始資料不完整或數據有誤；（4）動物實驗；（5）缺乏主要結局指標。

1.4 文獻篩選及數據提取

依據文獻納入及排除標準，由2名研究員獨立進行文獻篩選并交叉核對，通過閱讀題目、摘要及全文納入符合標準的文獻，并對納入試驗的結果進行交叉核對，如有分歧則需兩人討論解決，存在異議時則通過第三方討論解決。使用Excel 表格對納入研究進行資料提取，提取內容包括：作者姓名、發表年份、納入研究基本情況、干預措施、結局指標等。

1.5 質量評價

采用Cochrane 協作網下的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行方法學質量評價，評價內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者及受試者施盲、對結局評價者施盲、數據的完整性、選擇性報告及其他偏倚來源。每個評價條目可以判斷為“高風險”“低風險”“不清楚”3個等級。上述步驟由2位研究員單獨進行，對納入研究進行偏倚風險評價，評價結果如有異議則通過討論或征求第三方意見解決。

1.6 統計方法

采用Review Manager 5.3 軟件對相關數據進行Meta分析。設定檢驗水準α=0.05。二分類變量采用相對危險度RR 及95%可信區間（95%CI）描述，連續型變量選用加權均數差WMD 及其95%CI 描述。對納入文獻進行異質性檢驗，若無明顯統計學異質性時，采用固定效應模型進行合并分析（I2≤50%）；若存在明顯統計學異質性時（I2＞50%），分析其異質性來源，并對可能導致異質性的因素進行亞組分析。當排除臨床和方法學異質性后采用隨機效應模型進行合并分析。當納入研究≥10項時，采用Stata 16.0進行發表偏倚檢測。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

按照檢索策略共檢索到中英文文獻2 827 篇，剔除重復文獻1 663篇，經閱讀題目、摘要及全文后納入符合標準的文獻16 篇。其中，中文文獻15篇，英文文獻1篇。文獻檢索及篩選流程見圖1。

圖1 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.2 納入文獻的基本特征

納入的16篇[10-25]文獻，共納入研究對象1 618例，其中，試驗組889例，對照組729例。試驗組干預措施：4 項研究[10-13]為醒腦開竅針法+氟西汀，1 項研究[14]為醒腦開竅針法+文拉法辛，11 項研究[15-25]為醒腦開竅針法；對照組干預措施為單純西藥（氟西汀、黛力新、文拉法辛、阿米替林、多塞平中的一種）。療程均在28～56 d之間。15項研究[10-18，20-25]報 道 了HAMD 評 分，2 項 研 究[15，19]報 道 了SDS 評分，2 項 研 究[12，19]報 道 了NIHSS 評 分，12 項 研究[10，12-13，15-18，21-25]報道了總有效率，6項研究[10-12，15，21，24]報道了不良反應。納入文獻的基本特征見表1。

表1 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁納入研究的基本特征Table 1 Basic features of included study on Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD （±s）

表1 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁納入研究的基本特征Table 1 Basic features of included study on Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD （±s）

T：試驗組；C：對照組。a：醒腦開竅針法；b：氟西汀；c：黛力新；d：阿米替林；e：文拉法辛；f：多塞平。①：漢密爾頓抑郁量表（HAMD）；②：抑郁自評量表（SDS）；③：美國國立衛生院神經功能缺損評分量表（NIHSS）；④：總有效率；⑤：不良反應

樣本量/例T/C 20/20 100/100 30/30 33/30 30/29 180/76 89/40 30/30 23/20 58/58 60/60 45/45 50/50 86/86 30/30 25/25性別（男/女）/例T 12/8 55/45-21/12 14/16 138/42 51/38 18/12 12/11 32/26 39/21 25/20-46/40 15/15 15/10年齡/歲T 59.40±12.70 65.50±0.30 45～85 59.00±7.00 62.00±9.87 53.16±11.20 53.00±6.00 46～76 56.70±14.40 63.25±7.96 54.12±10.28 55.50±6.27 42～78 41～72 66.00±4.50 60.25±7.68干預措施T/C（a+b）/b（a+b）/b（a+b）/b（a+b）/b（a+e）/e a/d a/f a/b a/b a/b a/d a/b a/b a/b a/c a/b治療頻率/（次·d-1）結局指標①④⑤①⑤①③④⑤①④①①②④⑤①④①④①④②③①①④⑤①④①④①④⑤①④納入研究C C孟艷2014[10]賈軍麗2015[11]張益偉2018[12]Sun2015[13]胡陽2016[14]賀軍2007[15]張景鳳2004[16]趙麗紅2004[17]李鴻杰2011[18]趙瑩瑩2021[19]范曉艷2016[20]張采真2004[21]趙紅2003[22]何希俊2005[23]黃捷2015[24]丁達2016[25]14/6 53/47-15/15 16/13 57/19 51/8 19/11 10/10 31/27 36/24 27/18-50/36 15/15 16/9 60.10±11.30 65.70±0.50 45～85 58.00±8.00 62.00±9.23 53.86±12.34 51.00±8.00 46～76 59.40±12.10 63.32±8.03 53.86±11.15 58.10±8.21 42～78 39～71 68.00±5.20 61.72±6.53 1111121111121111療程/d 28 28 28 28 56 30 28 28 42 56 30 30 56 56 30 30

2.3 納入文獻的質量評價

（1）隨機序列的產生：6 項研究[12-14，18，22，24]采用隨機數字表法產生隨機序列，故評估為低風險；1 項研究[16]根據干預措施、1 項研究[17]根據住院號、1 項研究[21]根據就診順序進行分組，故評為高風險；其余7項研究均未描述隨機序列具體產生的方式，故評為不清楚。（2）分配隱藏：納入研究均未描述分配隱藏，故評為不清楚。（3）對研究者及研究對象施盲：1 項研究[18]對受試者及研究者施盲，故評為低風險；其余15 項研究均未描述，故評為不清楚。（4）對結局評價者施盲：2 項研究[15，18]實施了盲法，故評為低風險，其余14 項研究均未進行描述，故評為不清楚。（5）數據的完整性：納入研究均無脫落病例，故評為低風險。（6）選擇性報告：納入研究均全面報告了結局指標，判斷為低風險。（7）其他偏倚：未發現其他影響研究結果的因素，故評為不清楚。納入文獻質量評價情況見表2。偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻發表偏倚風險評估圖Figure 2 Bias risk assessment chart of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

表2 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻質量評價Table 2 Evaluation of the quality of literatures on Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4 Meta分析

2.4.1 HAMD評分

納入的16 篇[10-25]文獻中，有15 項研究[10-18，20-25]報道了HAMD 評分結果，共納入1 502 例患者。Meta 分析結果顯示：與單純西藥組相比，醒腦開竅針法治療卒中后抑郁可明顯改善患者的情緒健康，HAMD 評分優于對照組[WMD =-4.46，95%CI（-6.26，-2.67），Z=4.88，P＜0.000 01]。根據干預措施的差異分成2 個亞組進行分析。其中，10 項[15-18，20-25]研究試驗組干預措施為醒腦開竅針法，各研究間存在明顯統計學異質性（P＜0.000 01，I2= 96%），排除年齡、性別、治療頻率、療程、西藥種類等臨床異質性后，采用隨機效應模型進行統計分析。Meta 分析結果提示：試驗組在改善情緒健康方面優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-4.37，95%CI（-6.41，-2.33），Z= 4.20，P＜0.000 1]。5 項[10-11，13-14，26]研究試驗組干預措施為醒腦開竅針法聯合西藥治療，各研究間HAMD 存在明顯統計學異質性（P＜0.000 01，I2=96%），排除年齡、治療頻率、療程、西藥種類等臨床異質性后，采用隨機效應模型進行統計分析，Meta分析結果提示：試驗組在改善情緒健康方面優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-4.72，95%CI（-9.21，-0.24），Z=2.06，P=0.04]。結果見圖3。

圖3 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分比較森林圖Figure 3 Forest plot of comparison on Hamilton Depression Scale score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.2 SDS評分

納入的16 篇[10-25]文獻中，有2 項[15，19]研究報道了SDS評分，共納入372例患者，研究間存在明顯統計學異質性（P＜0.000 01，I2=66%）。采用隨機效應模型分析，Meta 分析結果提示：試驗組在改善不良情緒方面優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-7.49，95%CI（-9.73，-5.26），Z= 6.58，P＜0.000 01]。結果見圖4。

圖4 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻抑郁自評量表（SDS）評分比較森林圖Figure 4 Forest plot of Self-rating Depression Scale score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.3 NIHSS評分

納入的16 篇[10-25]文獻中，有2 項研究[12，19]報道了NIHSS評分，共納入176例患者，研究間存在明顯統計學異質性（P＜0.000 1，I2= 94%）。采用隨機效應模型分析，Meta 分析結果提示：試驗組在改善神經功能缺損方面優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-2.21，95%CI（-4.79，-0.36），Z=1.68，P＜0.000 1]。結果見圖5。

圖5 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻神經功能缺損量表（NIHSS）評分比較森林圖Figure 5 Forest plot of comparison on depression neurological deficit score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.4 總有效率

納入的16篇[10-25]文獻中，有12項研究[10，12-13，15-18，21-25]報道了總有效率，由于部分研究療效判定標準不一致，故將采用統一療效標準的研究進行定量分析，其余進行描述性分析。有9 項[10，12-13，16-18，23-25]研究療效判定標準參照《精神科評定量表手冊》制定。痊愈：HAMD 評分減少≥75%；顯效：50%≤HAMD評分減少＜75%；有效：25%≤HAMD評分減少＜50%；無效：HAMD評分減少＜25%。減分率=[（治療前HAMD總分-治療后HAMD總分）/治療前HAMD 總分]×100%，故將上述研究進行Meta 分析，共納入677 例患者，各研究間無異質性（P=0.67，I2=0%）。采用固定模型分析，Meta 分析結果提示：試驗組總有效率優于對照組[RR=1.16，95%CI（1.08，1.26），Z= 3.86，P= 0.000 1]。3 項研究[15，21-22]療效判定標準各不相同，均報告醒腦開竅針法組療效優于西藥組且差異均有統計學意義。結果見圖6。

圖6 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻總有效率比較森林圖Figure 6 Forest plot of of comparison on total effective rate of depression neurological deficit score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.5 不良反應

納入的16 篇[10-25]文獻中，共有6 項[10-12，15，21，24]研究報道了不良反應，由于各研究出現的不良反應類型各不相同，故采用描述性分析。4 項[10-12，24]研究報告了2 組均未見不良反應。1 項[15]研究報道試驗組有29 例感到疼痛或懼怕，試驗組出現口干38 例，便秘29例，頭暈11例，排尿困難7例，心電圖改變8 例；1 項[21]研究報告了試驗組未見不良反應，對照組口干15 例，惡心10 例，納差25 例，焦慮18例，失眠22例。提示醒腦開竅針刺法未見明顯不良反應。

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，剔除后合并結果無顯著改變，提示Meta 分析結果較穩定。

2.6 發表偏倚檢測

將HAMD 結局指標進行Egger 檢驗，結果提示，HAMD 不存在發表偏倚（P= 0.902）。結果見圖7。

圖7 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻Egger檢驗回歸圖Figure 7 Egger test regression plot of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

3 討論

通過總結前人經驗，結合現代醫學知識，石學敏院士認為中風病出現神志、肢體運動、感覺障礙的主要病機是“竅閉神匿、神不導氣”。《靈樞·本神》曰：“凡刺之法，先必本于神。”醒腦開竅針法立足于“醒神”“調神”。其中：人中為督脈之穴，督脈起于胞中，上行入腦，瀉人中可調督脈，開竅啟閉以健腦安神；印堂、百會同屬督脈，具有開竅醒神、升陽解郁之功效；內關通于陽維，屬厥陰心包經之絡穴，有養心安神、疏通氣血之功效；三陰交為足三陰經之交會，具有補腎滋陰生髓的功效，髓主精，精生髓，腦為髓海，髓海有余益于腦，諸穴合用達到醒腦開竅、調神解郁之功效。另一方面，醒腦開竅針法規范了針刺上的手法量學，使醒腦開竅針法具有可操作性、可重復性及科學性[26]。現代醫學對于PSD的發病機制仍未完全明確，相關研究[27-29]表明，腦卒中可直接或間接導致5-HT、去甲腎上腺素（NE）等與邊緣系統情緒活動有關的單胺類神經遞質合成、代謝及傳遞障礙，從而導致PSD。近年來的研究[5，30]顯示，PSD 患者經醒腦開竅針法治療后，其血漿中的NE等單胺類神經遞質含量都比治療前有了顯著性的升高，這為針刺治療PSD 提供了理論依據。雖然，既往已有發表的相關系統評價[31]，但其納入研究數量少，結局指標單一，難以說明醒腦開竅針法治療的有效性。本研究系統評價了醒腦開竅針法、醒腦開竅針法聯合西藥治療PSD 的療效。Meta 分析結果表明，與單純西藥相比，醒腦開竅針法組可明顯改善PSD 患者的情緒健康及神經功能，且療效更佳，敏感性分析提示合并結果較穩定。

本研究仍存在局限性：（1）部分結局指標納入研究異質性較高，影響結果的準確性，可能與各研究手法操作有關，未來研究應嚴格遵循醒腦開竅針法的手法量學，提高研究結果的可重復性及科學性；（2）多數研究未明確隨機方法，分配隱藏及盲法基本缺失，研究質量普遍較低；（3）大多數研究未進行隨訪，其遠期療效尚不清楚；（4）目前研究缺乏醒腦開竅針法與其他針法的比較，未來應開展更多高質量的臨床研究以進一步探討。

綜上所述，鑒于納入研究多為低質量、單中心研究，本研究結果的可信度尚需更多高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步驗證。