參苓白術散聯合二甲雙胍對2 型糖尿病(T2DM)肥胖患者的miR-146a、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及血脂的影響

王阿芳，魏淑鳳，張媛，徐磊，張天星，邢桂娥，董霞

北京中醫藥大學房山醫院風濕內分泌科，北京 102400

2 型糖尿病（T2DM）是臨床常見病癥之一，易感人群或肥胖人群多存在白細胞介素-12（IL-12）分泌增多、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平低下及血脂水平失衡等情況。 微小RNA-146a（miR-146a）屬于非編碼小分子RNA 的一種， 對于減輕機體炎癥反應、增強免疫反應等方面均有重要作用[1]。 既往研究發現， 相較于正常人群，T2DM 肥胖患者血清miR-146a 更低，而該指標表達與T2DM 密切相關。 中醫學理論中，“脾” 是人體免疫器官之一，“益氣健脾”“以脾論治”等均可用于T2DM 防治[2]。參苓白術散具有健脾益氣之功，可改善T2DM 肥胖患者病情，并減輕機體炎癥， 但臨床尚未有參苓白術散治療對T2DM 肥胖患者miR-146a 表達影響研究[3]。 該次研究選取2018 年4 月—2020 年4 月該院收治的80例T2DM 肥胖患者， 研究T2DM 肥胖患者應用參苓白術散聯合二甲雙胍治療對其血脂、miR-146a 及GLP-1 的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的80 例T2DM 肥胖患者為研究對象。納入標準：①患者有糖尿病癥狀，均符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》 中T2DM 診斷標準；②隨機血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L；③體質指數（BMI）≥25.0 kg/m2；④患者資料完整。排除標準：①對該研究藥物過敏者；②中途退出者；③合并精神系統疾病者；④合并血液系統疾病者；⑤合并心肝腎功能嚴重不全者。 按隨機數表法分組，各40 例。 對照組男21 例，女19 例；年齡38～69 歲，平均(50.59±2.21)歲；病程6 個月～2 年，平均（1.26±0.24）年。 觀察組男22 例，女18 例；年齡40～72 歲，平均(50.47±2.35)歲；病程7 個月～2 年，平均（1.31±0.18）年。 兩組一般資料比較， 差異無統計學意義 （P＞0.05）。具有可比性。患者均知情同意，該研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組采用二甲雙胍（國藥準字H20054786）口服治療，劑量為0.5 g/次，3 次/d，連續治療6 個月；針對糖化不達標患者，聯合阿卡波糖、促泌素及胰島素治療。

觀察組在對照組基礎上加用參苓白術散（國藥準字Z11020755）治療，劑量為6 g/次，3 次/d，連續治療6 個月。

1.3 觀察指標

治療前、治療1 周、治療3 個月及治療6 個月，記錄患者BMI，并于清晨采集患者3 mL 靜脈血，離心處理（轉速4 000 r/min，時間10 min）后取血清保存于-80℃環境中待檢；采用AU5800 型全自動生化儀，測定血清IL-12、GLP-1、TC、TG 及LDL-C 水平；采用ABI7500 實時qPCR 儀測定血清miR-146a 水平。

1.4 統計方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料經檢驗符合正態分布，采用（±s）表示，進行t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義

2 結果

2.1 兩組不同時間IL-12 與GLP-1 對比

與對照組比較， 觀察組治療3 個月、6 個月GLP-1 水平更高，IL-12 水平更低（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時間IL-12 與GLP-1 比較(±s)

表1 兩組患者不同時間IL-12 與GLP-1 比較(±s)

組別IL-12（ng/L）治療前 治療1 周 治療3 個月 治療6 個月對照組（n=40）觀察組（n=40）t 值P 值141.12±20.66 140.05±17.54 0.249 0.803（122.94±19.58）①（120.77±14.95）①0.557 0.579（102.32±23.78）①②（90.72±18.38）①②2.441 0.016（90.81±19.69）①②③（66.52±15.08）①②③6.194＜0.001

續表1

2.2 兩組不同時間miR-146a 與BMI 對比

與對照組比較，觀察組治療3 個月、6 個月血清miR-146a 水平更高，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組各時間BMI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不同時間miR-146a 與BMI 比較(±s)

表2 兩組患者不同時間miR-146a 與BMI 比較(±s)

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與同組治療1 周比較，②P＜0.05；與同組治療3 個月比較，③P＜0.05

組別miR-146a治療前 治療1 周 治療3 個月 治療6 個月BMI（kg/m2）治療前 治療1 周 治療3 個月 治療6 個月對照組（n=40）觀察組（n=40）t 值P 值0.52±0.09 0.53±0.12 0.421 0.674（0.64±0.13）①（0.65±0.13）①0.344 0.731（0.86±0.16）①②（1.15±0.21）①②6.947＜0.001（1.09±0.21）①②③（1.49±0.23）①②③8.122＜0.001 26.26±1.08 26.19±1.11 0.285 0.775 26.49±1.02 26.54±1.15 0.205 0.837 26.33±1.12（26.06±1.05）①②1.112 0.269 26.01±0.99（25.64±1.01）①②③1.654 0.102

2.3 兩組不同時間血脂指標對比

與對照組比較， 觀察組治療6 個月TG、TC 及LDL-C 水平均更低，差異有統計學意義（P＜0.05）；與用藥前比較，兩組治療1 周、治療3 個月、治療6 個月LDL-C 水平均更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不同時間血脂指標比較[（±s）,mmol/L]

表3 兩組患者不同時間血脂指標比較[（±s）,mmol/L]

組別對照組（n=40）觀察組（n=40）t 值P 值TG治療前 治療1 周 治療3 個月 治療6 個月TC治療前 治療1 周 治療3 個月 治療6 個月2.45±0.26 2.42±0.27 0.506 0.614 2.39±0.22 2.38±0.24 0.194 0.846（2.27±0.22）①（2.21±0.21）①②1.247 0.215（2.19±0.22）①②（2.09±0.21）①②③2.079 0.040 5.66±0.44 5.68±0.38 0.217 0.828 5.59±0.33 5.58±0.36 0.129 0.897 5.39±0.34（5.31±0.26）①②1.182 0.240（5.23±0.42）①②（4.87±0.38）①②③4.019＜0.001

續表3

3 討論

糖尿病在我國發病率較高，以T2DM 最為常見，占比高達70%。既往研究證實，老年、肥胖等均可對炎性因子合成及分泌產生影響，促進其水平升高，且可對miRNA 表達產生調控作用，進而誘發T2DM[4-6]。由此，調節miRNA 表達、降低炎性因子水平及控制體質量等均是臨床防治T2DM 的重要方法[7]。二甲雙胍是T2DM 防治指南中推薦治療的藥物之一， 可降低血脂、血糖，減輕體質量及調節腸道菌群等，且具有減輕炎癥反應作用[8]。 該研究發現，對照組T2DM肥胖患者治療后IL-12 水平、TG、TC 及LDL-C 水平均降低（P＜0.05），且呈現時間效應，證實二甲雙胍可對炎癥因子分泌產生抑制作用， 以緩解T2DM 患者發生胰島素耐受（IR）[9]。miR-146a 是一種與肥胖、炎癥等密切相關的miRNA，研究發現，相較于健康人群，T2DM 患者血清miR-146a 水平更低， 也有研究顯示， 人體中miR-146a 表達降低使T2DM 風險更高[10-12]。 中醫認為，脾是后天之本、氣血化生之源，負責對精微物質進行轉化，針對過食肥甘厚味、飲食不節者，若脾虛則無法運化水濕，使得代謝紊亂，形成脾虛濕困之證，是T2DM 常見證型之一[13-15]。 中藥方劑參苓白術散是中醫治療T2DM 肥胖患者的常用藥物，可通過化濕止泄、益氣健脾等途徑，改善患者血糖、血脂水平[16]。 該研究發現，與對照組比較，觀察組治療3個月、6 個月GLP-1 水平更高，IL-12 水平更低；與對照組比較，觀察組治療3 個月、6 個月血清miR-146a 水平更高；與對照組比較，觀察組治療6個月TG、TC 及LDL-C 水平均更低（P＜0.05）。 提示參苓白術散聯合二甲雙胍治療T2DM 肥胖患者，可調控患者miR-146a 表達，減輕機體炎癥反應，并改善患者血脂水平。 彭俊華等[17]研究發現，試驗組用藥6 個月后血清miR-146a 水平為（1.48±0.23），明顯高于對照組（1.06±0.22），與該研究結果一致。考慮原因可能與參苓白術散用藥后可提高miR-146a 水平，對IL-12 等炎性因子分泌及合成產生抑制， 以改善高血脂狀態有關。

綜上所述，T2DM 肥胖患者應用參苓白術散聯合二甲雙胍治療，可有效改善血脂水平，減輕機體炎癥反應，值得推廣應用。