參元益氣活血膠囊干預缺血性心力衰竭患者生命質量的隨機對照臨床試驗

邢文龍 尚菊菊 劉紅旭 來曉磊 張振民 李思耐 劉慶榮 劉子豪

摘要 目的：探討參元益氣活血膠囊（SYYQ）改善缺血性心力衰竭（IHF）氣虛血瘀證患者生命質量的臨床療效及安全性。方法：選取2021年1月1日至7月31日首都醫科大學附屬北京中醫醫院心血管科門診收治的IHF氣虛血瘀證患者71例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為觀察組（n=36）和對照組（n=35）。觀察組在西藥治療基礎上加用SYYQ，對照組僅給予西藥治療，療程30 d，觀察治療前后明尼蘇達心功能不全生命質量量表（MLHFQ）、中醫證候積分、心力衰竭生物學標志物B型腦利尿鈉肽（BNP）與超聲心動指標（LVEDd、LVEF）、6 min步行距離試驗（6 MWT）與呼吸困難評分（Borg）、30 d主要心血管事件（MACEs）及藥物不良反應發生情況。結果：治療后，觀察組患者MLHFQ-體力、癥狀維度評分及總分低于對照組（P<0.05），情緒及經濟維度評分與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組中醫證候積分低于對照組，總有效率及療效指數高于對照組（P<0.05）;觀察組BNP水平低于對照組（P<0.05），LVEDd、LVEF與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組患者6 MWT距離及提高幅度高于對照組，Borg評分低于對照組，Borg評分降低幅度高于對照組（P<0.05）;2組患者MACEs事件發生率差異無統計學意義（P>0.05）;觀察期間2組均未見明顯藥物不良反應。結論：SYYQ具有在規范化治療基礎上進一步改善IHF氣虛血瘀證患者生命質量、改善中醫證候、降低BNP水平、提高運動耐量的臨床療效并且安全性較好。

關鍵詞 參元益氣活血膠囊，參元丹，益氣逐瘀法，缺血性心力衰竭，心力衰竭病，氣虛血瘀證，生命質量，中醫證候

Shenyuan Yiqi Huoxue Capsules Interfere with Quality of Life of Patients with Ischemic Heart Failure：A Clinical Randomized Controlled Trial

XING Wenlong1，2，SHANG Juju1，LIU Hongxu1，LAI Xiaolei1，ZHANG Zhenmin1，LI Sinai3，LIU Qingrong4，LIU Zihao2

（1 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100010，China; 2 Capital Medical University，Beijing 100069，China; 3 Beijing Institute of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100010，China; 4 Fuwai Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100037，China）

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy and safety of Shenyuan Yiqi Huoxue Capsules（SYYQ） in improving the quality of life of ischemic heart failure（IHF） patients with qi deficiency and blood stasis syndrome.Methods：Seventy-one IHF patients with qi deficiency and blood stasis syndrome admitted to the Cardiovascular Department of Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University from January 1 to July 31，2021，were enrolled and divided into an SYYQ group（n=36） and a control group（n=35） by a random number table.All patients were treated with western medicine，while those in the SYYQ group received additional SYYQ.All patients were treated for 30 days.The Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire（MLHFQ），traditional Chinese medicine（TCM） syndrome scores，heart failure biomarker[B-type natriuretic peptide（BNP）]，and echocardiographic indicators（left ventricular end-diastolic dimension（LVEDd） and left ventricular ejection fraction（LVEF）]，6-minute walking test（6MWT），dyspnea scale（Borg），30-day major adverse cardiac events（MACEs），and adverse drug events of the two groups before and after treatment were compared.Results：After treatment，the scores of strength and symptom in MLHFQ and the total score of the SYYQ group were lower than those of the control group（P<0.05），and no statistical difference in the scores of emotional dimension and economic dimension was observed in the two groups（P>0.05）.The TCM syndrome score in the SYYQ group was lower than that of the control group，and the total effective rate and curative effect index were higher than those of the control group（P<0.05）.The BNP level of the SYYQ group was lower than that of the control group（P<0.05）.There was no statistically significant difference in LVEDd and LVEF between the two groups（P>0.05）.The 6MWT distance and the increased range of the SYYQ group were higher than those of the control group.The Borg score of the SYYQ group was lower than that of the control group，and the Borg score reduction was higher than that of the control group（P<0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of MACEs between the two groups（P>0.05）.No obvious adverse drug reactions occurred in both groups.Conclusion：On the basis of the standardized treatment，SYYQ can further improve the quality of life of IHF patients with qi deficiency and blood stasis syndrome，improve TCM syndromes，reduce BNP level，and improve exercise tolerance，with good safety.

Keywords Shenyuan Yiqi Huoxue Capsules; Shenyuan Pills; Replenishing qi and resolving blood stasis; Ischemic heart failure; Heart failure; Qi deficiency and blood stasis syndrome; quality of life; TCM syndrome

中圖分類號：R256.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.021

心力衰竭（Heart Failure，HF）是各種心臟疾病的嚴重表現或終末期階段。中國HF流行病學調查顯示，我國35～74歲人群HF患病率為0.9%，住院HF患者的病死率為5.3%[1]。缺血性心力衰竭（Ischemic Heart Failure，IHF）約占全部HF的49.4%，是HF的首位病因[2]。本團隊前期研究顯示，北京地區中醫醫院IHF患者約占因HF住院患者總數的59.35%。因此，積極防治IHF具有重要的臨床意義與衛生經濟學價值[3]。

中醫藥在治療IHF方面有著長期實踐，在提高患者生命質量、緩解臨床癥狀、延緩疾病進展、降低再住院率和病死率等方面具有特色與優勢[4]。參元益氣活血膠囊（SYYQ）是首都醫科大學附屬北京中醫醫院的院內制劑，既往研究顯示其在不穩定型心絞痛、經皮冠脈介入術（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）圍手術期心肌損傷等多種缺血性心臟病中發揮“益氣逐瘀”功效，取得了較好的臨床療效。本研究基于前期基礎，開展隨機對照臨床試驗，評價SYYQ治療IHF氣虛血瘀證患者的臨床療效及安全性，為其在IHF領域應用提供證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月1日至7月31日首都醫科大學附屬北京中醫醫院心血管科門診收治的IHF患者71例，通過SPSS Statistical Software Version 27.0（IBM Corp./Armonk，NY，USA;account name：Beijing Hospital of TCM，CCUM）產生隨機數字，將患者隨機分為觀察組（n=36）和對照組（n=35）。觀察組脫落2例，對照組脫落1例，均因個人原因退出，脫落率5.6%，無剔除病例。最終納入患者68例，觀察組與對照組各34例。觀察組中男20例，女14例，年齡47～80歲，平均年齡（68.68±8.33）歲，心功能Ⅱ級15例，心功能Ⅲ級19例;對照組中男19例，女15例，年齡57～79歲，平均年齡（69.26±6.25）歲，心功能Ⅱ級19例，心功能Ⅲ級15例。2組患者人口學特征、個人史、既往史及用藥情況等一般資料經統計學分析差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究為隨機對照臨床試驗，分配序列實施隨機化隱藏，試驗結果采用盲法評價，通過首都醫科大學附屬北京中醫醫院倫理委員會審核并批準（倫理審批號：2020BL02-066-01）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 1）HF診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]，心功能分級診斷標準依據美國紐約心臟病學會NYHA心功能分級。2）冠心病診斷參照《穩定性冠心病診斷與治療指南》[6]。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[7]氣虛血瘀證診斷標準，主癥：氣短、喘息、乏力、心悸、胸脅作痛、下肢水腫;次癥：自汗、面色/口唇紫暗。舌脈：舌質紫暗（或有瘀斑、瘀點或舌下脈絡迂曲發紺），舌體不胖不瘦，苔白，脈沉、細或虛無力。

1.3 納入標準 1）年齡18～85歲;2）符合HF診斷標準，NYHA分級為Ⅱ-Ⅲ級，同時至少符合以下1項：a.左心室舒張末期內徑（Left Ventricular End-diastolic Diameter，LVEDd）>50 mm（男性>55 mm）;b.左心室射血分數（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）<50%;c. B型腦利尿鈉肽（B-type Natriuretic Peptide，BNP）>400 pg/mL;3）符合冠心病診斷標準且至少符合以下1項：a.冠脈CTA或冠狀動脈造影證實冠狀動脈病變（狹窄>70%）;b.既往冠脈血運重建史;c.既往陳舊性心肌梗死病史;4）中醫診斷明確，辨證屬氣虛血瘀證者;5）自愿參加本研究并簽署臨床試驗知情同意書者。

1.4 排除標準 1）納入前4周內發生急性心血管事件，包括心力衰竭急性加重、急性心肌梗死、急性肺栓塞等;2）肝功能異常（谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶>正常值3倍）、腎功能異常（Cr>3 mg/dL或265.2 μmoL/L）;3）惡性腫瘤或者血液性疾病;4）妊娠期患者及哺乳期患者;5）已知對試驗藥物過敏者;6）納入前2周內服用具有益氣逐瘀功效的中藥制劑。

1.5 脫落與剔除標準

1.5.1 脫落標準 填寫了知情同意書并篩選合格進入臨床試驗但沒有完成臨床試驗全程的觀察者，包括失訪的受試者、主動退出試驗的受試者。

1.5.2 剔除標準 納入后發現不符合HF和（或）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（Coronary Atherosclerotic Heart Disease，CHD）診斷標準和（或）中醫辨證非氣虛血瘀證而被誤納入者，試驗進行過程中要求服用其他中藥制劑者。

1.6 治療方法 2組IHF患者均結合病情，依據指南給予規范化的CHD二級預防治療及抗HF治療，CHD二級預防藥物治療參照《穩定性冠心病基層合理用藥指南》[8]，抗HF藥物治療參照《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》[9]。觀察組在規范化治療的基礎上，從入組24 h內開始，與西藥間隔0.5 h溫開水送服SYYQ（北京中醫醫院制劑，京藥制字：Z-2005/3327），4粒/次，3次/d，連續服用30 d;SYYQ藥物組成為黃芪、黨參、玄參、丹參、地龍、土鱉蟲、水蛭、延胡索，北京市藥監局批準文號99京衛字[056]第F203號，由北京杏林藥業有限公司提供。對照組僅給予規范化西藥治療。療程及觀察期為30 d。

1.7 觀察指標

1.7.1 生命質量 采用明尼蘇達心功能不全生命質量量表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）[5]，MLHFQ可分為4個維度：體力、癥狀、經濟和精神維度。

1.7.2 中醫證候療效 參照2002版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]中的癥狀分級量化表、中醫療效判定標準和中醫證候療效指數計算方法。

1.7.3 6 min步行距離 參照1985年Guyatt等[11]設計方案進行6 min步行試驗（6-Minute Walk Test，6 MWT），完成6 MWT后行Borg呼吸困難評分。

1.7.4 BNP檢測及超聲心動 BNP檢測采用ELISA法，超聲心動檢查由經技術培訓的醫師完成[12]。

1.7.5 30 d內主要心血管事件（Major Adverse Cardiac Events，MACEs） 其定義為：1）心源性死亡;2）因HF加重導致的再次住院;3）全因死亡。

1.7.6 安全性觀察指標 1）生命體征;2）治療前后血、尿、便常規，肝功、腎功、凝血功能變化;3）12導聯心電圖;4）其他藥物不良反應。

1.8 療效判定標準 1）顯效：主次證基本或完全消失，治療后癥狀積分為0或減少≥70%;2）有效：治療后中醫證候積分減少≥30%;3）無效：治療后中醫證候積分減少不足30%;4）加重，治療后中醫證候積分超過治療前積分。中醫證候療效指數=（治療前評分-治療后評分）/療效前評分×100%[13]。

1.9 統計學方法 采用SPSS 27.0統計軟件（IBM Corp./Armonk，NY，USA; account name：Beijing Hospital of TCM，CCUM）進行數據分析。計量資料將采用均數±標準差（±s）描述，計數資料采用頻數（構成比）描述。2組呈正態分布且方差齊性的連續性變量組間比較采用t檢驗，非正態分布連續性變量組間比較采用秩和檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，雙側檢驗。以P<;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者生命質量比較 治療前，2組患者MLHFQ各維度評分及總分差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，2組患者MLHFQ-體力維度、癥狀維度及總分均較治療前降低，觀察組情緒維度較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組患者MLHFQ-體力維度、癥狀維度評分及總分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者中醫證候療效比較 治療前，2組患者中醫證候積分差異無統計學意義（P>0.05），治療后，2組患者中醫證候積分均較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組中醫證候積分低于對照組，中醫證候療效總有效率、中醫療效指數高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者HF生物標志物、心臟結構及功能比較 治療前，2組患者BNP、LVEDd、LVEF差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，2組患者BNP均較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組BNP低于對照組，BNP變化幅度高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組LVEDd較治療前減小，LVEF較治療前增加，差異有統計學意義（P<0.05）;2組患者LVEDd、LVEF差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 2組患者6 MWT比較 治療前，2組患者6 MWT距離差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，2組患者6 MWT距離、6 MWT距離提高幅度均高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后2組比較，觀察組患者6 MWT距離、6 MWT距離提高幅度高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;治療前，2組患者Borg評分基線水平差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，2組患者Borg評分均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后2組比較，觀察組Borg評分低于對照組，Borg評分降低幅度高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者30 d MACEs比較 通過電話、門診隨訪等方式對入組患者進行了治療30 d的隨訪工作，結果顯示，觀察組患者治療30 d內，無心源性死亡，無因IHF加重導致的再次住院，無全因死亡;對照組有1例患者因胸悶前往急診就診并留觀，余無心源性死亡、全因死亡情況發生。2組患者MACEs發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

2.6 安全性分析 2組患者服藥期間未見不良反應，治療前后血、尿、便常規及肝、腎功能檢查等未見明顯異常。

3 討論

《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》指出，HF屬本虛標實之證，本虛以氣虛為主，標實以血瘀為主，氣虛血瘀證貫穿HF全程[14]。本研究團隊的一項多中心臨床研究發現，氣虛、血瘀是HF中出現最多的癥狀，分別占82.58%和76.13%[3]。IHF以冠心病為原發病，畢穎斐等[15]關于冠心病現代中醫證候特征的研究認為，冠心病的中醫證候多屬本虛標實、虛實夾雜的復合證型，以氣虛血瘀證最為多見。可見，氣虛血瘀證是IHF中基本的中醫證型，益氣逐瘀法可能是防治IHF的重要中醫治法。

SYYQ是益氣逐瘀法的代表方劑，由黃芪、黨參、土鱉蟲、水蛭、丹參、玄參、延胡索、地龍等中藥組成。方中黃芪益氣扶正、水蛭破血逐瘀，共為君藥，重在益氣逐瘀;黨參補中益氣、土鱉蟲攻血破堅，共為臣藥，輔助君藥益氣逐瘀;丹參養血活血、延胡索行氣活血、玄參育陰軟堅、地龍通經達絡，共為佐藥，以佐助君臣破血逐瘀之力;地龍兼做使藥，引藥使達病所。合方益氣扶正、破血逐瘀為法，兼以養陰活血、行氣止痛。既往研究顯示，SYYQ具有抗動脈粥樣硬化[16]，調節冠脈內皮功能[17]，減輕介入治療缺血再灌注損傷[18-19]、圍手術期心肌損傷[20]，減少心肌細胞缺血凋亡[21]，調節心肌梗死后抑郁狀態[22]，減輕心肌重構[23]等多重心肌保護作用。SYYQ為抗心肌缺血而創立，后來擴展到缺血性心臟病全事件鏈的心肌保護，本研究在既往基礎上觀察了SYYQ對IHF氣虛血瘀證患者生命質量的影響，并較為系統地驗證了SYYQ治療IHF氣虛血瘀證患者的臨床療效與安全性。

IHF的治療目的包括提高患者生命質量、緩解患者臨床癥狀及改善預后。本研究顯示，在規范化治療基礎上，加用SYYQ的IHF氣虛血瘀證患者MLHFQ評分較常規治療進一步降低，提示其具有進一步改善IHF氣虛血瘀證患者生命質量的臨床作用。對MLHFQ進行不同維度分析，顯示SYYQ改善IHF氣虛血瘀證患者生命質量主要體現在增強體力與改善癥狀方面。從改善中醫證候方面探索中醫藥干預IHF的臨床作用是中醫藥研究的特色之一，本研究顯示，觀察組中醫證候積分、中醫證候療效總有效率、中醫療效指數高于對照組，提示SYYQ具有進一步改善IHF氣虛血瘀證患者中醫證候的臨床作用，益氣逐瘀法可能是IHF氣虛血瘀證重要的中醫治療法則。本研究顯示，觀察組患者治療后LVEDd及LVEF改善，但與對照組比較差異無統計學意義，這可能與本項目納入的患者觀察時間較短，心臟結構與功能變化滯后有關，未來可以納入病情進展期患者并延長觀察時間加以闡釋。本研究6 MWT情況進一步支持了MLHFQ結果，治療后觀察組6 MWT距離以及6 MWT距離提高幅度高于對照組，Borg評分及Borg評分降低幅度優于對照組，提示SYYQ能夠進一步提高IHF氣虛血瘀證患者的運動耐量，對IHF氣虛血瘀證患者體力與癥狀具有進一步改善作用。30 d MACEs是本研究的探索性指標，治療后2組患者此項指標差異無統計學意義，未來我們也將在此試驗基礎上計算樣本量并延長隨訪時間，觀察SYYQ對IHF患者長期預后的影響。本研究未見相關藥物不良反應發生，提示SYYQ治療IHF患者的安全性較好。

綜上所述，在西藥規范化治療基礎上加用SYYQ，能夠進一步提高IHF氣虛血瘀證患者生命質量，改善中醫證候，降低HF生物學標志物，增強運動耐量，在缺血性心臟病的最終階段IHF中具有一定臨床療效且安全性較好，值得臨床推廣應用。

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（2021-11-17收稿 本文編輯：吳珊）