中藥灌腸輔助改善膿毒癥急性腎損傷的隨機對照試驗

李碩 劉清泉

摘要 目的：觀察中藥灌腸輔助改善膿毒癥急性腎損傷（S-AKI）的療效及安全性。方法：選取2019年1月至2020年6月首都醫科大學附屬北京中醫院收治的S-AKI患者60例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組采用常規治療及100 mL 0.9%生理鹽水灌腸，1次/d，連續4 d。觀察組在常規治療的基礎上加用中藥100 mL灌腸1次/d，連續4 d，觀察2組患者治療前、治療4 d、7 d后血肌酐（Scr）、腎小球濾過率（GFR）、尿素氮（BUN）、24 h尿量、白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）、谷丙轉氨酶（GPT）、谷草轉氨酶（GOT）等指標的變化情況。結果：觀察組患者治療4 d、7 d后的Scr、BUN較對照組下降，GFR、24 h尿量較對照組增加，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組治療4 d、治療7 d的CRP較對照組明顯下降，WBC、GPT、GOT的差異無統計學意義。結論：中藥灌腸可以輔助降低S-AKI患者的Scr、BUN，增加GFR、24 h尿量，對患者的腎臟起到輔助保護作用，該方法可降低CRP，可輔助抑制炎癥反應，同時該方法未增加肝臟負擔，具備一定的安全性。

關鍵詞 膿毒癥急性腎損傷;中藥;灌腸;療效;安全性;血肌酐;腎小球濾過率

Randomized Controlled Trial of Chinese Medicine Enema as an Aid to Improve Sepsis-associated Acute Kidney Injury

LI Shuo，LIU Qingquan

（Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100010，China）

Abstract Objective：To observe the efficacy and safety of Chinese medicine enema on improving sepsis-associated acute kidney injury（S-AKI）.Methods：A total of 60 cases of S-AKI from January 2019 to June 2020 in Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected and divided into an observation group and a control group by the random number table method，with 30 cases in each group.The control group was given conventional treatment combined with 100 mL of 0.9% normal saline enema，once per day for four days.The observation group was given 100 mL of Chinese medicine enema based on the conventional treatment，once per day for four days.The 24 hour urine volume，serum creatinine（Scr），glomerular filtration rate（GFR），urea nitrogen（BUN），glutamic-pyruvic transaminase（GPT），glutamic-oxaloacetic transaminase（GOT），white blood cell（WBC），and C-reactive protein（CRP） were observed before treatment and after treatment for four days and seven days.Results：After four-day and seven-day treatment，compared with the control group，Scr and BUN were decreased，and GFR and 24-hour urine volume were increased in the observation group，with statistical significance（P>0.05）.The CRP level of the observation group was significantly lower than that of the control group after four-day and seven-day treatment.The difference in WBC，GPT，and GOT had no statistical significance.Conclusion：Chinese medicine enema assisted in reducing Scr and BUN，and increasing GFR and 24-hour urine volume of S-AKI patients，which had a protective effect on kidney of S-AKI patients.Chinese medicine enema reduced CRP level by assisting in inhibiting inflammatory response，and had a certain safety since it did not increase the burden on the liver.

Keywords Sepsis-associated acute kidney injury; Chinese medicine; Enema; Efficacy; Security; Serum creatinine; Glomerular filtration rate

中圖分類號：R278文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.024

膿毒癥（Sepsis）是感染引起的失調的宿主反應導致危及生命的器官功能障礙[1]，其發病率高，病死率高，是目前重癥監護治療病房（Intensive Care Unit，ICU）中最常見的危重癥疾病之一，急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI）是指由各種病因引起的腎功能快速下降而出現的臨床綜合征，其中膿毒癥和感染中毒性休克[2]是AKI的首要原因。劉清泉[3]利用中藥灌腸治療膿毒癥急性腎損傷（Sepsis-associated Acute Kidney Injury，S-AKI）取得較好的臨床療效，該方法可輔助改善S-AKI患者的腎功能。為觀察該方法輔助改善S-AKI的效果，本研究設立隨機雙盲安慰劑對照試驗，從血肌酐（Serum Creatinine， Scr），血尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN），24 h尿量等方面評價中藥灌腸的療效，從谷丙轉氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminase，GPT），谷草轉氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）指標的變化評價該方法的安全性。為該法輔助改善S-AKI提供較可靠的臨床試驗依據?，F將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年6月首都醫科大學附屬北京中醫院收治的S-AKI患者60例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組中男14例，女16例;年齡58.3～86.9歲，平均年齡（72.6±14.3）歲。觀察組中男17例，女13例，年齡64.2～87.6歲，平均年齡（75.9±11.7）歲。2組患者一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經過我院醫藥倫理委員會審查批準（倫理審批號：2018110106）。

1.2 診斷標準

1.2.1 S-AKI的西醫診斷標準 膿毒癥相關診斷標準即SEPSIS3.0，2016年2月由美國重癥醫學會（SCCM）和歐洲危重病醫學會（ESICM）聯合發布[4]。膿毒癥=感染+序貫性器官功能衰竭評估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）評分≥2。見表1。2012年改善全球腎臟疾病預后（Kidney Disease：Improvement Global Outcome，KDIGO）指南AKI所推薦的KDIGO標準[5]。見表2。S-AKI應同時符合以上2種病癥的診斷標準。

1.2.2 S-AKI的中醫診斷標準 參考中醫內科學教材對“關格”的定義，關格以小便不通與嘔吐并見為主癥，既往有水腫、淋證、癃閉等腎病病史[6]。中醫辨證符合脾腎虧虛，瘀毒阻絡、氣虛陰傷者，癥見小便量極少，腰酸膝軟，倦怠乏力，不思飲食，口干口渴，晨起惡心，偶有嘔吐，頭痛少寐，舌暗，有瘀斑，苔薄，脈細數者。

1.3 納入標準 1）符合膿毒癥相關診斷標準;2）符合AKI的診斷標準，或者既往有慢性腎功能不全病史，符合慢性腎功能不全急性加重診斷標準;3）符合中醫關格病診斷標準且辨證為“脾腎虧虛，瘀毒阻絡、氣虛陰傷”者;4）明確膿毒癥診斷96 h內，S-AKI診斷24 h內入組;5）年齡18～85歲;6）入住ICU;7）家屬知情并同意治療。

1.4 排除標準 1）孕婦及哺乳期婦女;2）長期服用免疫抑制劑類藥物史，免疫缺陷疾病史;3）惡性腫瘤疾病病史;4）生命支持受限，預期24 h內死亡;5）既往終末期腎臟疾病病史;6）48 h內需進行腎臟替代治療（Renal Replacement Therapy，RRT）;7）非膿毒癥導致的Scr升高患者。

1.5 脫落與剔除標準 1）試驗過程中患者出現嚴重高鉀血癥，血流動力學不穩定，需進行血液凈化治療者;2）患者中途轉院不再配合治療者。

1.6 樣本量估算與病例收集 針對該研究樣本量估算，使用計量資料，成組設計2樣本均數比較的樣本含量估計計算公式[7]：n=2[（uα+uβ）2σ2]δ2取α=0.05，β=0.1，計算每組觀察病例最少為30例，故設計樣本量為60例。本研究初期共納入患者72例，排除治療時間未滿72 h死亡者4例，中途轉院不再配合治療患者3例，既往終末期腎功能衰竭2例，惡性腫瘤3例，最終共納入研究患者60例。

1.7 治療方法 2組患者均根據2014年指定的《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》[8]，行常規治療，包括液體復蘇、抗生素使用、營養支持、機械通氣等對癥支持治療。觀察組在常規治療的基礎上加用中藥100 mL灌腸1次/d，連續4 d，中藥灌腸方由生大黃30 g、桂枝30 g、生牡蠣30 g、地榆炭60 g、蒲公英30 g組成。試驗用藥由首都醫科大學附屬北京中醫醫院中藥房提供。對照組進行常規療及100 mL 0.9%生理鹽水灌腸，灌腸藥物采用避光注射器保存。根據既往研究顯示應用生理鹽水灌腸未對S-AKI患者產生不良反應，且常作為灌腸藥物研究的對照組應用藥物，故本研究采用生理鹽水灌腸作為對照組使用的安慰劑藥物[9]。為減少研究過程中的偏倚風險，本研究采用雙盲法，使用避光輸液器作為灌腸藥物容器，以保證觀察組（清熱解毒，滋陰溫陽法組）及安慰劑對照組（生理鹽水）外觀一致，同時對受試者及研究者隱藏分組編碼。

1.8 觀察指標 觀察2組患者治療前后，Scr、腎小球濾過率（Glomerular Filtration Rate，GFR）、BUN、24 h尿量、白細胞（WBC）、C反應蛋白（C-reactive Protein，CRP）、谷丙轉氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminase，GPT）、谷草轉氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）等指標的變化情況。

1.9 療效判定標準 Scr較治療前下降超過26.5 μmol/L，GFR較治療前升高2 mL/min，BUN較治療前下降超過5%，24 h尿量較治療前增加0.5 mL/（kg·h）即為有效。WBC指標降至9.99×109/L，CRP降至40 mg/L即為有效，GPT、GOT均小于60 U/L即為未增加肝臟負擔[10]。

1.10 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件對2組患者試驗數據進行組間方差分析。試驗數據計量符合正態分布的用平均值±標準差（±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 主要療效評價指標比較 2組患者治療后Scr、BUN水平均較治療前有所下降，且觀察組在治療后第4天，第7天均較對照組更低，差異有統計學意義（P<0.05）;2組患者治療前GFR、24 h尿量比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組患者GFR、24 h尿量水平均較治療前有所升高，且觀察組更為明顯（P<0.05）。見表3。

2.2 次要療效評價指標 2組患者治療后WBC、CRP水平均較治療前有所下降，且觀察組CRP下降更為明顯（P<0.05），WBC組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.3 安全評價指標 2組患者治療后的GPT、GOT指標均未見升高，且2組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

3.1 S-AKI的現代研究認識 S-AKI是膿毒癥常見的并發癥之一[11]，對S-AKI的早期識別是減輕S-AKI負擔的關鍵。預防不僅適用于患者一般性增加S-AKI的風險，也適用于即將發生或甚至已發生S-AKI的患者避免額外的腎損傷。通過監測尿量可早期發現S-AKI，并預測S-AKI的發展。膿毒癥患者在檢測到腎小管損傷發生之前，少尿已經標志著即將發生S-AKI[12]。評估6 h尿量和連續尿量監測一樣可以有效預測S-AKI，并可在普通病房進行[13]。除此之外，目前發現一些能夠早期反應腎損傷的生物標志物，例如反應腎小管細胞的損傷（N-乙酰β葡糖胺酶，谷胱甘肽轉移酶和堿性磷酸酶），基因方面對腎損傷的反應[如嗜中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin，NGAL）和腎損傷分子-1（Kidney Injury Molecule-1，KIM-1）]，反映近端腎小管再吸收減少（例如視黃醇結合蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C和β2微球蛋白）或細胞周期停滯的標志物[例如組織金屬蛋白酶抑制物-2（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2，TIMP-2）和胰島素樣生長因子結合蛋白-7（Insulin-like Growth Factor-binding Proteins-7，IGFBP-7）]等。一項大樣本量多中心的研究顯示，將尿TIMP-2和IGFBP-7相結合來預測S-AKI的發生和預后，比單用其中一種或其他生物標志物（如KIM-1、NGAL等）更敏感[14]。目前美國食品藥品管理局（FDA）已批準使用[TIMP-2]*[IGFBP-7]作為預測S-AKI的生物指標[15]。針對S-AKI目前的治療方式以RRT治療為主，尚缺乏較有效的藥物治療。

3.2 中醫對S-AKI的認識 中醫學中并沒有膿毒癥及S-AKI等概念，但結合臨床表現，膿毒癥可歸屬于中醫學的關格范疇?！瓣P格”這一病名，最早起源于《黃帝內經》，“陰氣太盛，則陽氣不榮也，故曰關;陽氣太盛，陰氣弗能榮也，故曰格;陰陽俱盛，不得相榮，故曰關格。關格者，不得盡期而死也”。張仲景的《傷寒論》中也描述了關格的臨床表現“關者不得小便，格者吐逆”。關于關格的病因病機，《黃帝內經》《難經》均認為是“陰陽俱盛，不得相榮”，《傷寒論》中有“邪氣隔拒三焦”之說，并有腎氣丸治小便閉之議及虛勞之論。喻嘉言《醫門法律·關格論》謂張仲景論關格“復開三大法……大概在顧慮其虛矣”[16]。中醫以整體觀念及辨證論治為基本原則，為更好地治療S-AKI，分析其中醫證候分型顯得尤為重要。連新寶等[17]通過回顧性分析，發現虛證膿毒癥休克更容易合并AKI。梁群等[18]發現S-AKI患者兼夾血瘀證、火熱證、氣虛多見，辨證論治注意清熱化瘀，兼顧扶正。林孟柯[19]通過對S-AKI組與非S-AKI組的中醫證候特征比較發現，膿毒癥患者容易出現S-AKI，且病情危重，預后不良;而相較于未出現S-AKl的患者，病死率明顯升高。S-AKI的中醫證候特征方面，以“虛實夾雜證”最常見。包括“氣虛”“陰虛”“熱毒”“痰濁”。關于S-AKI的中醫中藥治療包括活血化瘀，益氣養陰等治法。楊梅等[20]通過動物實驗發現燈盞花素對S-AKI大鼠具有明顯保護作用，其機制可能與改善腎臟微循環及提高抗氧化酶活性、降低氧化產物含量有關。虎杖苷是從草藥虎杖分離出來的一種多酚類的單晶體藥，具有抗炎，抑制氧化應激的作用，高友光等[21]通過對虎杖苷組及對照組小鼠BUN白細胞介素-6濃度、腎小管損傷評分的比較，發現各指標均明顯降低（P<0.05），提示虎杖苷對S-AKI有治療作用。除虎杖苷以外，血必凈注射液也常用于S-AKI的治療，因其具有對抗細菌毒素、降低內毒素水平、調節免疫及炎癥介質、改善微循環、保護血管內皮細胞等作用，王薇等[22]發現血必凈注射液可保護內皮及細胞外基質穩定性，從而減輕大鼠的S-AKI。張繼翱等[23]通過對80例S-AKI患者的臨床試驗研究，得出如下結論：血必凈注射液可以有效的保護S-AKI患者的腎功能，并可改善患者病情及預后。其主要機制可能與血必凈注射液能夠同時下調炎癥介質與抗炎因子水平，維持機體促炎抗炎反應處于平衡狀態，減輕炎癥介質導致的損傷有關。

3.3 中藥灌腸的應用 我們在多年的臨床實踐中發現，S-AKI的病機主要是以腎陽虛，氣化功能受損為本，毒邪內停，與濕瘀熱交結為標，最終導致瘀毒阻絡[24]，為虛實夾雜之證。導師利用中藥灌腸治療S-AKI取得較好的臨床療效。該中藥灌腸方以清熱解毒，滋陰溫陽為法，用生大黃以泄熱通腑，桂枝溫陽化氣，生牡蠣滋陰潛陽，地榆炭聯合蒲公英以清熱解毒，共奏清熱解毒，滋陰溫陽之效。為明確該方法的療效及安全性。本研究設立隨機雙盲安慰劑對照試驗進行研究，臨床療效主要指標，經治療2組患者Scr水平，BUN水平較治療前有所下降，觀察組與對照組比較，觀察組在治療后第4天，第7天均較對照組降低，差異有統計學意義（P<0.05），經治療2組患者GFR、24 h尿量均較治療前有所增加，觀察組與對照組比較，觀察組在治療后第4天，第7天均較對照組增加，差異有統計學意義（P<0.05），提示中藥灌腸具有一定的腎保護作用。臨床療效次要指標上，觀察組與對照組比較，WBC、CRP指標均較治療前下降，觀察組的CRP下降更為明顯，提示中藥灌腸可以在一定程度上減少患者的炎癥反應。用藥安全指標上，該中藥灌腸方未增加患者的肝臟負擔，提示該藥物使用具備一定的安全性。

3.4 研究的不足 S-AKI是危重癥，針對原發病的治療，包括抗感染，液體復蘇，血管活性藥物的使用等積極搶救治療尤為重要，本方法須在原有積極治療的基礎上使用，可起到一定的輔助改善腎功能損傷的作用。本研究為該方輔助改善S-AKI提供一定的臨床試驗依據。但因樣本量較少，納入研究指標不夠充分，僅初步判斷中藥灌腸存在腎保護作用，故在進一步研究中應擴大樣本量，增加腎損傷標志物及其他炎癥指標，以評估該方法的臨床療效。同時中藥灌腸輔助改善S-AKI的作用靶點及途徑仍不明確，有待進一步的動物實驗及藥理學研究。

綜上所述，中藥灌腸可以輔助降低S-AKI患者的Scr、BUN，增加患者的24 h尿量、GFR，對患者的腎臟起到一定的輔助保護作用。同時中藥灌腸在一定程度上減少患者的炎癥反應，使用該方法具備一定的安全性。

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（2022-02-16收稿 本文編輯：王明）