2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者胱抑素C與肝纖維化的相關性研究

韓曉芳，張新秀，尹德超，宋佳佳，翟 斐，曹永紅

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以肝細胞脂肪貯積和脂肪變性為主要病理特征的慢性肝臟疾病[1]。流行病學調查顯示，該病全球患病率不斷攀升，在普通人群中達30%，而在糖尿病及肥胖人群中為60%～70%[2]。NAFLD與胰島素抵抗、內臟脂肪及代謝紊亂/失調關系密切[3]。胱抑素C(CysC)可通過抑制半胱氨酸酶活性，加劇炎癥反應，同時還可通過誘導肝臟內質網應激，直接抑制肝臟細胞胰島素信號傳導通路，誘導胰島素抵抗(IR)發生與發展[4]。基于此，本研究分析2型糖尿病(T2DM)合并NAFLD患者CysC與肝纖維化的相關性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年5月—2021年10月我院133例T2DM，據腹部超聲結果分為T2DM+NAFLD(NAFLD組)68例和單純T2DM(非NAFLD組)65例。再據NAFLD肝纖維化評分(NAFLDFS)將NAFLD組細分為肝纖維化低危亞組(<0.676分)38例和肝纖維化亞組(≥0.676分)30例。

1.2入選標準 納入標準：符合T2DM診斷標準和NAFLD診斷標準[5]。排除標準：1型糖尿病、繼發性糖尿病、妊娠期糖尿病者；糖尿病急性并發癥者；嚴重肝腎功能損害者。

1.3研究方法 收集所有受檢者一般資料，同時采集清晨空腹肘靜脈血5 ml，采用全自動生化儀檢測谷氨酰轉移酶(GGT)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、血尿酸(SUA)、白蛋白(ALB)、CysC、載脂蛋白B(ApoB)及空腹胰島素(FINS)水平，穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=(FINS×空腹血糖)/22.5。

1.4觀察指標 比較NAFLD組與非NAFLD組臨床資料，分析T2DM合并NAFLD的影響因素；比較肝纖維化低危亞組與肝纖維化亞組臨床資料，分析T2DM合并NAFLD患者肝纖維化影響因素；分析CysC與NAFLDFS評分的相關性；分析CysC對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的診斷價值。

2 結果

2.1T2DM合并NAFLD的影響因素分析 NAFLD組體質量指數(BMI)、GGT、ALT、TG、SUA、HOMA-IR、CysC水平均高于非NAFLD組，FINS、HDL水平低于非NAFLD組(P<0.01)。結果顯示：BMI、SUA、HOMA-IR、CysC為T2DM合并NAFLD的獨立危險因素(P<0.01)。見表1。

2.2T2DM合并NAFLD患者肝纖維化影響因素分析 肝纖維化亞組BMI、TG、SUA、HOMA-IR、CysC水平高于肝纖維化低危亞組，GGT、ALT、HDL、ApoB水平低于肝纖維化低危亞組(P<0.01)。GGT、ALT、ApoB、HOMA-IR、CysC為T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的獨立危險因素(P<0.01)。見表2。

表1 T2DM合并NAFLD多因素Logistic回歸分析

表2 T2DM合并NAFLD患者肝纖維化多因素Logistic回歸分析

2.3T2DM合并NAFLD患者CysC與NAFLDFS評分的相關性 T2DM合并NAFLD患者NAFLDFS評分為(0.79±0.14)分，Pearson相關性分析顯示，T2DM合并NAFLD患者CysC水平與NAFLDFS評分呈正相關(r=0.721，P<0.05)。

2.4CysC對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的診斷價值分析 繪制ROC曲線，結果顯示CysC診斷T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的曲線下面積(AUC)為0.825，95%CI為0.714，0.907，最佳截斷值為1.32 mg/L，敏感度、特異度分別為73.33%、89.47%。

3 討論

合并NAFLD的糖尿病患者更易發生脂肪性肝炎及肝纖維化，且與肝臟相關病死率及心血管風險增加密切相關[6]。T2DM患者更易合并不同程度NAFLD，78%的患者存在脂肪性肝炎，而35%～60%的患者存在肝纖維化[7]。現階段，臨床診斷肝纖維化的金標準為肝臟穿刺活檢，但其有創，臨床應用受限，而腹部超聲及常規生化指標無法有效評估早期肝纖維化，故ANGULO等[8]建立了NAFLDFS評分系統，并發現其≥0.676分時可診斷肝纖維化。研究指出，NAFLDFS評分診斷肝纖維化的ROC曲線AUC為0.85，具有一定診斷價值[9]。

NAFLD是一種與遺傳易感性及IR密切相關的代謝應激性肝臟損傷。T2DM合并NAFLD會促使疾病向脂肪性肝炎、肝纖維化及肝硬化發展，可能與IR有關。研究指出，NAFLD發生與IR聯系密切，當發生IR時機體脂質代謝水平異常，脂肪酸及TG在肝臟中大量沉積，致肝臟脂肪變性，從而誘發氧化應激反應，加劇肝臟損傷[10]。CysC可通過誘導肝臟內質網應激使肝臟細胞中胰島素信號傳導通路減弱，誘導IR發生發展，進而促使T2DM患者發生NAFLD及肝纖維化。本研究中NAFLD組CysC水平高于非NAFLD組，且NAFLD組肝纖維化患者CysC水平高于肝纖維化低危患者。此外CysC無組織特異性，機體產生相對恒定，不受炎癥、膽紅素、溶血、TG的影響，用于診斷T2DM合并NAFLD患者肝纖維化較為客觀。故本研究ROC曲線發現CysC診斷T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的AUC為0.825，具有一定診斷價值。

此外，CysC可參與細胞內蛋白酶水解，保護細胞免受不適當內源性或外源性蛋白酶水解，對半胱氨酸蛋白酶具有強效抑制作用，而肝纖維化發生時，CysC通過抑制組織蛋白酶活性，影響細胞外基質降解與合成，使得肝組織內膠原等細胞外基質成分在肝內增生、沉積，并反映在外周血液中，故CysC可反映肝纖維化程度。而本研究T2DM合并NAFLD患者CysC水平與NAFLDFS評分呈正相關，說明CysC檢測可用于評估T2DM合并NAFLD患者肝纖維化程度。

綜上，T2DM合并NAFLD患者CysC水平與肝纖維化有關，且是較好的肝纖維化診斷及監測指標。