經顱直流電刺激改善卒中后失語的系統綜述

陳雅婷，張劼，張優媚，張雙雙，葉祥明

1.蚌埠醫學院研究生院，安徽蚌埠市 233030；2.浙江省人民醫院康復醫學科，浙江杭州市 310014；3.浙江中醫藥大學第三臨床醫學院，浙江杭州市310053

0 引言

腦卒中后立即失語的患者約占30%[1]。失語對腦卒中患者的生活質量有負面影響，并增加患者住院時間和死亡率等，造成更大的經濟社會負擔。多種措施聯合干預有利于改善慢性期卒中后失語(post-stroke aphasis,PSA)患者的語言功能結局，比較常見的是將言語語言治療(speech-language therapy,SLT)與非侵入性神經調控(noninvasive brain stimulation,NIBS)或藥物相結合。NIBS 和某些影響神經遞質的藥物會增加神經可塑性，從而增強行為學治療的效果，但藥物輔助治療失語癥有較多爭議[2]。

NIBS 主要有兩種：經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)和經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)。tDCS 使用1～2 mA 低強度電流來調節(激發或抑制)神經元活動，且治療效果能持續一定時間[3]。此外，tDCS 安全、操作便捷、成本較低；相比藥物治療，tDCS 沒有已知的嚴重副作用[4]。

tDCS 有陰極和陽極兩個電極，表面電極產生的恒定弱電流通過改變突觸后膜電位，降低或增加神經元激活閾值，影響皮質的興奮性。tDCS 也會引起神經遞質水平的變化，如N-甲基-d-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體活性變化[5]。損傷周圍區域陽極tDCS 可以激發神經元活動，而健側大腦陰極tDCS 可通過抑制神經元活性，使受損半球得到更大程度激活。tDCS 通過調節鈉鈣依賴通道和NMDA 受體活性極化靜息膜電位，從而增加或降低神經元平均放電速率，促進長時程增強和長時程抑制，對于誘導長期腦重塑或再學習有較大意義[6]。此外，陽極tDCS的治療效果可能與腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因控制的單核苷酸多態性有關[7]。BDNF是一種語言學習所必需的蛋白質[8]。

多模態神經影像學研究發現[9]，tDCS 后，左側額下回與其他語言關鍵區之間的功能連接增強，提示刺激效應并不局限于刺激局部，而是在腦網絡水平上相互作用。Rosso 等[10]的研究表明，tDCS 誘導的語言功能改善可能與左側弓狀束完整性有關。Marangolo等[11]的研究表明，tDCS對失語癥的作用與左側半球靜息狀態連接性增加有關。研究發現[12]，tDCS與同源右半球區域活動增加相關。病灶-癥狀定位研究顯示[13]，左側基底節、腦島和上下縱束受損的個體對tDCS 的反應較低，左側皮質下結構和白質語言通路的完整性影響tDCS 的療效。雙側大腦中動脈梗死后，右側小腦tDCS 后，PSA 患者拼寫功能的改善與右側小腦、額葉和顳葉皮質間靜息態連通性增強有關[14]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用主題檢索方式，檢索中國知網、萬方數據庫、PubMed、Web of Science、Cochrane library、Embase，檢索時間為建庫至2021年12月。

中文檢索式：失語癥AND (經顱直流電刺激OR tDCS)。

英文檢索式：

#1 transcranial direct current stimulation OR tDCS OR AtDCS OR C-tDCS

#2 aphasi* OR dysphasi* OR anomia OR anomic OR logognosia OR logasthenia OR logamnenia OR anepia OR algogia

#1 AND#2。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①研究類型為隨機對照試驗；②研究對象為確診的PSA 患者；③以言語功能為主要結局指標；④tDCS 作為待觀察的干預措施，對照措施為假刺激。

排除標準：①未正式出版(包括學位論文、會議論文、評論等)；②無法獲取全文；③試驗設計不合理；④結局報告不全。

1.3 文獻篩選和資料提取

由3名研究人員閱讀全文，篩選符合條件的試驗。使用預先制定的數據表格提取數據，內容包括作者、發表時間、刺激方法和部位、評估量表、結論。

1.4 質量評價

采用Cochrane 偏倚風險工具(revised tool for risk of bias in randomized trials,RoB2)評估偏倚風險[15]。

2 結果

2.1 一般情況

從英文數據庫返回908 篇，中文數據庫返回118篇。經過剔除重復文獻、人工識別篩選，最終納入45篇[9,11,13,16-57]。文件篩選流程見圖1。發表時間主要集中在2010年至2021年。具體情況見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入文獻的一般情況

續表

2.2 質量評價

45 篇文獻中，低偏倚風險文獻占26.7%，中偏倚風險文獻占71.1%，高偏倚風險文獻占2.2%。其中隨機化過程中的偏倚風險占比較多(71.1%)，原因是大多數文獻雖然在方法學部分提及隨機，但未提及如何隨機化方法。納入文獻的總體偏倚較小。見表2。

表2 納入文獻方法學質量

圖2 總體偏倚風險

2.3 治療方案

患者主要在社區和醫院接受治療；大部分為腦卒中慢性期，少部分為急性期和亞急性期；干預周期多為1～6 周，頻率每周2～5 次、每次10～40 min；電極位置大部分為左額下回和右側同源區、Wernicke 區，少數為左初級運動皮質、小腦和個性化刺激部位。大部分研究顯示，tDCS 能使患者言語功能不同程度改善。也有研究顯示，左額下回tDCS 后，波士頓診斷性失語癥檢查組間無顯著性差異，但西方失語癥成套測驗觀察到復述準確率提高。

2.4 刺激部位

2.4.1 額下回

Spielmann 等[45]比較左額下回或左顳上回陽極tDCS 的效果，發現盡管存在一定個體差異，但刺激左額下回總體效果更佳；進一步分析發現，額葉tDCS 可以改善非流利性失語，流利性失語患者在兩個部位的刺激方案中均無受益。Campana 等[13]對非流暢性失語患者左額下回行陽極tDCS 和假刺激，結果顯示，左半球不同結構損傷，尤其是基底節、島葉和上下縱束損傷，導致所有語言測試的成績降低。與Wernicke 區tDCS 組和假刺激組相比，左額下回陽極tDCS 組慢性非流利性失語患者產生更多的動詞和句子，言語內容也更豐富，這可能歸因于左額下回刺激促進了語義提取和選擇過程[29]。Monti 等[34]發現，左額下回規律陽極tDCS 能有效提高患者的命名能力。陶媛媛等[46]發現，左額下回陽極tDCS 對視覺和聽覺通道的命名能力有改善作用，可能是通過改善語義或語音加工提高命名能力。大量研究已經在該區域應用陽極tDCS[58]，而其他一些研究在其右側同源區應用陰極tDCS[26,41,49]。額下回一直被認為在不同疾病恢復中起關鍵作用[59-60]。

2.4.2 右Broca同源區

Silva 等[43]對失語患者予右Broca 同源區陰極tDCS或假刺激，并在刺激之前和之后進行波士頓命名測驗，結果顯示兩組的響應時間存在著顯著性差異。Santos 等[61]對慢性期PSA 患者Broca 區予陽極tDCS，右Broca 同源區予TMS，同時設置相應的假刺激組，兩種治療方法沒有顯著性差異。Κang等[26]在右側Broca 同源區予規律陰極tDCS，發現圖像命名有一定改善。Marangolo 等[31]對左右Broca 區分別給予陽極和陰極tDCS，發現圖片描述、名詞和動詞命名均有恢復。

2.4.3 左初級運動皮質

Darkow 等[9]對左初級運動皮質行陽極tDCS，參與高級認知控制的區域活動增加。左運動區陽極tDCS 能促進語言網絡活躍度選擇性增加，相互關聯的頻段從較高頻段向較低頻段轉移，表明神經網絡內交流增加；患者腦功能向正常對照的方向變化[62]。Branscheidt等[16]發現，左初級運動皮質陽極tDCS能提高詞匯判斷的準確率，特別是對具有動作相關內容的詞和具有“動作樣”結尾的假詞；但對具有對象相關內容的詞和具有“類對象”特征的假詞則無效。運動皮質可能在獲取詞匯語義內容方面扮演著特定角色，運動皮質刺激可能會加強特定內容的詞-義聯系。

2.4.4 左DLPFC

前額葉和特定語言區之間的相互聯系對語言加工至關重要。在語義提取過程中，執行控制過程可能會影響詞-義表征。左側DLPFC tDCS可以促進詞匯提取加工相關腦網絡恢復，詞匯表達流暢性、高頻詞命名速度提高，但不能提高詞匯復述速度，提示加強執行控制功能可以作為PSA的補充治療[36]。

2.4.5 右小腦

部分學者嘗試選擇小腦作為tDCS 治療失語癥的部位。小腦在詞匯領域的作用仍有待進一步闡明，特別是當語言任務涉及工作記憶等其他認知成分時。Marangolo 等[32]行小腦陽極tDCS，結果顯示真假刺激對動詞命名沒有顯著性差異。Sebastian 等[14]報道，右小腦陽極tDCS 15 次后即刻和2 個月后，真刺激組比假刺激有更大改善，尤其在未經訓練的單詞拼寫和圖片命名方面。靜息態功能成像分析表明，拼寫能力的改善與大腦-小腦網絡連通性增加相關[63]。小腦tDCS可能對失語癥有相當的治療前景[14]。

2.4.6 個體化刺激靶區

考慮到失語癥患者的個體差異性，tDCS 刺激部位的個體化定位對改善療效有較大潛力。借助功能影像定位，于左半球最大激活區陽極tDCS 治療命名障礙，與假刺激相比，患者命名正確率提高70%[23]。Shah-Basak 等[42]通過靜息態腦磁圖定位多尺度熵異常峰值病灶周圍區域，予陽極tDCS，對側同源區予陰極tDCS，患者復述準確率提高，靜息態腦磁圖也觀察到病理異常逆轉。鑒于個體化刺激靶區tDCS 研究數量有限，治療效果仍有待進一步研究。

2.5 刺激極性

所納入的文獻中，63%給予陽極tDCS，11%予陰極tDCS，13%同時使用陰陽極tDCS 刺激左右腦區，13%比較陽極和陰極tDCS的療效差異。

陽極tDCS 對言語功能的療效在多項研究中得到證實。Ihara等[25]行左額下回陽極tDCS 2周，單詞命名正確率高于假刺激組；未訓練詞的相關詞和句子的產生提高，而假刺激組無顯著改善。提示在需要獲得語義表征的任務執行過程中，左下額葉皮質陽極tDCS可提高后續命名和句子生成。另一研究顯示[46]，予左額下回陽極tDCS 2周，視覺和聽覺通道命名能力均有改善。Campana等[13]發現，左額下回陽極tDCS的療效依賴于左側皮質下不同結構的解剖完整性，包括白質語言通路。

盡管陰極tDCS 的研究較少，但療效也得到證實。Κang等[26]對PSA患者右側非病變Broca同源區行2 mA陰極tDCS 20 min，在最后一次(第5 次)治療后1 h 觀察到圖片命名改善。非流利性失語患者在執行各種語言任務時，右額葉激活增加，可能是由于失去半球間抑制所致[64]。半球間失衡最初由Κinsbourne[65]提出。陰極tDCS 通過抑制右半球，改善半球間失衡，從而改善患側腦功能。You 等[49]將失語癥患者隨機分為左顳上回陽極tDCS 組、右顳上回陰極tDCS 組和假刺激組，所有患者失語商、自發言語和聽理解均有改善，陰極tDCS組聽理解改善更為顯著。

有研究直接比較陽極tDCS 和陰極tDCS (2 mA，10 min)分別作用于左額顳葉的療效，結果顯示，陽極tDCS 和假刺激組治療前后無功能變化，陰極tDCS 組治療后圖片命名任務準確性平均提高33.6%[34]。這可能因為陰極tDCS 導致皮質抑制性中間神經元去抑制，從而改善受損區域的功能。通過對個性化刺激部位分別予6 周陽極tDCS 或陰極tDCS (1 mA，13 min)結合言語治療，發現接受陽極或陰極tDCS 均能提高語言評估(聽覺理解、口語表達、閱讀理解和寫作)成績[17]。但該研究刺激部位異質性大；治療后和隨訪終點，失語商和交際有效性指數均增加，陰極治療組交際有效性指數增加更明顯，陽極治療組失語商增加更明顯；左側病變半球的陰極tDCS 導致雙側半球激活的體素數增加，病灶周圍區域激活增加，和陽極tDCS 有類似的興奮效果。另一項研究在病灶側使用陽極tDCS或在對側同源區予陰極tDCS[42]，發現靜息態腦磁圖病理性振蕩減慢與失語嚴重程度相關，陽極tDCS 治療后復述準確率與陰極tDCS 相比提高。Fl?el 等[22]對慢性腦卒中患者右顳頂葉分別予陽極、陰極或假刺激，發現陽極tDCS 后患者的圖片命名能力提高，治療效果至少可維持2周。

Pisano 等[37]對慢性PSA 患者左側和右側顳頂葉分別行陽極和陰極tDCS，治療10 d 后，治療組寫作能力較假刺激組有更大改善。雙側tDCS 可能通過改善半球間失衡，提高患者語言功能。

2.6 失語類型

目前針對失語特定亞型的tDCS 研究較少。Wernicke 區受損可引起以聽理解障礙為主的感覺性失語，對失語患者Wernicke 區行tDCS 能提高聽理解能力[49]。右側Wernicke 同源區陰極tDCS 比左側陽極tDCS 效果更顯著，可能由于抑制興奮性比增強興奮性更容易，且左半球腦組織受損，不利于治療性電場分布。Wernicke 失語后右顳區激活增加被認為是一種代償反應，可能有助于功能恢復[66]。非流利性失語患者tDCS 后可觀察到右側額葉代償性激活[67]。Volpato 等[48]的研究納入Broca 失語、Wernicke 失語、傳導性失語、經皮質運動性失語、經皮質感覺性失語、完全性失語等不同類型失語，所有患者均予左Broca 區陽極tDCS，發現所有患者動詞命名正確率和反應速度均改善，提示Broca區的治療核心地位。

3 討論

本研究納入45項隨機對照試驗，探討不同形式和參數tDCS 對語言功能的效果。研究顯示，陽極tDCS改善失語有較為充分的證據，陰極tDCS 和雙側陰陽極同時刺激也有良好療效。tDCS 治療失語癥的神經生理學機制尚無定論，主要有以下觀點：①陽極tDCS 激活優勢半球，使核心語言區神經活動增強，從而改善語言功能[9]；②陽極tDCS 激活非優勢半球也有治療作用[22]；③陰極tDCS 抑制非優勢半球，通過減少半球間抑制，促進左側語言功能區[26]；④陰極tDCS 作用于優勢半球可能誘導皮質抑制性中間神經元去抑制，從而改善受損語言區功能[34]。此外，雙側同時進行陰陽極tDCS 刺激可能通過抑制異常的半球間連接，改善神經系統可塑性，提高患者語言功能[37]。

本研究納入的個別文獻偏倚風險不明，大多數文獻屬樣本量較小的I期臨床研究，參與者的年齡、病程、刺激電流、電極位置和失語嚴重程度等方面存在異質性，可能會影響療效的解讀。

目前多數研究均支持tDCS 治療PSA 的應用潛力，對不同語言子項均有效果。常見治療參數是1～2 mA電流治療20～30 min[2]，但電極位置、治療頻率等各不相同；不同部位tDCS 對于命名、詞匯表達、復述、書寫等不同方面的效果也有差異。tDCS 的療效還可能與病變類型和部位、病程、年齡、性別和并發癥相關。進一步研究應針對特定類型失語，探討個性化最佳刺激參數；還可利用高精度tDCS 等技術提高定位精度。此外，tDCS 的治療機制、治療參數、治療效果還需要大樣本臨床研究，以提高證據質量。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。